术前米索前列醇在子宫肌瘤切除术中减少失血的有效性和安全性。 (MM)

子宫肌瘤是绝经前妇女最常见的良性妇科肿瘤，影响 80% 以上的 50 岁非洲妇女。 大约 12% 到 25% 的育龄妇女在临床上明显存在肌瘤，并且在大约 80% 的手术切除子宫的病理检查中巧合地发现了肌瘤。 肌瘤;在多达三分之一的育龄妇女中临床表现明显，导致显着的发病率，包括经期延长或大量月经出血、骨盆压力或疼痛、性交困难，在其他情况下，还会导致生殖功能障碍；所有这些都会影响他们的生活质量。 尽管最终的管理模式是完全切除子宫（子宫切除术），但相当一部分患者更喜欢保留子宫，而不管生育意愿如何。 子宫肌瘤切除术仍然是此类患者的主要治疗方法。 开放式子宫肌瘤切除术是一种主要的外科手术，具有相当大的发病率和明显的术中出血。 Fletcher 在 1996 年报告说，接受开放式子宫肌瘤切除术的患者中有 23% 失血超过 1000 毫升。 另一项针对 91 名因子宫大小大于 16 周而接受此手术的女性进行的研究表明，手术失血量在 50 毫升至 3000 毫升之间。 其他系列报道的输血率在 18% 到 24% 之间。 手术出血可能导致贫血、低血容量和凝血功能异常。

尽管子宫肿块的治疗选择取得了许多进展，但开放式子宫肌瘤切除术是资源有限环境中最有效的管理模式，可以缓解希望保留子宫的女性的症状。 腹腔镜子宫肌瘤切除术将提供一种相对更美观和更节省血液的替代方法，但高昂的成本和对熟练人员的需求使其在发展中国家的出现难以实现。

已经尝试了多种减少腹部肌瘤切除术期间失血的策略，包括机械和药物技术，但腹部肌瘤切除术期间的过度出血仍然是妇科外科医生面临的挑战。

术前前列腺素为资源有限的环境降低术中失血提供了更可靠和更现实的希望。 它刺激子宫收缩，导致向平滑肌瘤供血的血管闭塞。 米索前列醇诱导的这些强烈的肌层收缩间接导致肌瘤中的相对无血管并有助于减少出血。 这随后可能会将患病子宫的血液重新分配回循环，从而减少腹部子宫肌瘤切除术期间的手术失血。 一些研究已经证明了安全性和有效性。

这种出血的并发症和负担在资源有限的环境中甚至更大。 在 Mulago 国家转诊医院，米索前列醇尚未纳入开放式子宫肌瘤切除术期间减少术中失血的护理标准。 本研究旨在评估米索前列醇在此类环境中的有效性和安全性。

问题陈述 子宫肌瘤是全世界妇科门诊就诊的主要原因，约有 20-30% 的女性受到影响。 然而，在乌干达，整个国家的子宫肌瘤负担没有得到很好的记录。 乌干达穆拉戈医院未发表的记录显示，在 2015 年 9 月至 2017 年 9 月期间到妇科门诊就诊的 2,088 名患者中，525 名 (25.14%) 患有有症状的肌瘤。 此外，妇科急诊记录显示，同期 16,121 名急诊患者中有 210 名 (1.30.%) 患有子宫肌瘤。 （Mulago 医院记录，2017 年）。

有症状的女性主诉异常子宫出血、性交困难、周期性盆腔痛和不孕。 在 2015 年 9 月至 2017 年 8 月期间到 Mulago 医院妇科就诊的子宫肌瘤女性中，64 / 525 (12.2%) 人接受了开放式子宫肌瘤切除术。 造成这种低子宫肌瘤切除率的主要原因是缺乏为所有子宫肌瘤患者提供同意的手术室空间。 其他原因包括在此选修病例之前需要预订的血液制品稀缺。

此前在尼日利亚进行的一项研究发现，子宫肌瘤切除术后的并发症包括术后发热 (13.5%)、需要输血的失血 (12.8%)、术后贫血 (10.4%)、伤口感染 (8.7%)、穹隆感染 (5.1%) ) 和住院时间延长 (4.2%)。伤口裂开 (2.5%)、膀胱阴道瘘 (0.3%)、输尿管 (0.3%) 和膀胱损伤 (0.6%) 是记录的其他并发症。 术后并发症还导致本已紧张的卫生系统成本增加。 尤其是开放式子宫肌瘤切除术中失血过多（>1000ml），对外科医生目前使用止血带、术前促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂、双侧子宫和/或卵巢动脉夹闭、注射血管加压素进入子宫肌层用于止血和稀缺的血液资源。 在 Mulago 医院，2015/2017 年接受开放式子宫肌瘤切除术的 64 名女性中约有 42 名 (65.6%) 接受了输血，2 名 (3.0%) 因难治性术中出血而接受了子宫切除术。

资源有限的卫生环境所面临的负担迫在眉睫，急需的稀缺血液产品可能会通过可避免和可行的减少失血的措施带来。 米索前列醇是一种潜在有效的宫缩剂、前列腺素 E1 类似物，其可用性、可负担性和最小的副作用为资源有限的环境提供了前景。 一些研究表明了疗效。

因此，本研究旨在满足对有限资源环境下更安全有效的术中失血控制方法的需求。 此外，它还将有助于形成米索前列醇使用的知识体系，从而指导国家和地方卫生规程和政策的形成。

目标：

总体目标 确定术前 400mcg 阴道米索前列醇在开放性子宫肌瘤切除术中减少术中出血的有效性和安全性。

具体的目标

• 比较术前给予 400μg 阴道米索前列醇与开放性子宫肌瘤切除术期间不给予相比在减少术中失血方面的疗效。
• 确定在开放式子宫肌瘤切除术期间使用术前 400μg 阴道米索前列醇的安全性。

方法

学习规划：

分配比例为 (1:1) 的多中心随机双盲对照试验

学习环境：

Mulago 转诊医院（乌干达中部）和 Lacor 医院（乌干达北部）。 对这些医院中每家医院 2017 年 1 月、2 月和 3 月整整三个月的手术室记录进行了审查，以确定开放性子宫肌瘤切除术的平均数量。

穆拉戈国家转诊医院位于坎帕拉，距离市中心 2 公里，是马凯雷雷大学健康科学学院教学医院和乌干达国家转诊医院。 Mulago 医院在 2017 年 1 月初至 3 月底期间进行了 8 次开放性子宫肌瘤切除术。

St. Mary's Hospital Lacor 是一家转诊私立非营利性 (PNFP) 医院，位于古鲁镇外 5 公里处，是古鲁大学的教学医院。 它拥有 482 个床位，平均每月进行 467 台大手术。 Lacor 医院在规定的几个月内完成了 36 例开放式子宫肌瘤切除术。

研究持续时间 受试者参与的持续时间 参与者应计持续 72 至 96 小时，具体取决于术后护理的持续时间。 这包括登记或术前日、手术日和术后 48-72 小时跟进。

学习时段

学习时间约为3个月：

参与者的招募：这将在整个研究期间持续进行，并且只有在遇到任何停止规则之前才会停止。 （参考前面的停止规则）

样本量的确定

目标人群：

患有症状性子宫肌瘤的育龄妇女

研究人群：

有症状的肌瘤参与者进行开放式子宫肌瘤切除术

取样程序：

连续抽样作为具有上述症状的参与者出现在各自的卫生部门，将在他们来时进行登记。 那些入住妇科病房的症状性肌瘤计划进行开放式子宫肌瘤切除术并符合纳入标准的患者将被纳入。 参与者将按与抽样规模成比例的比例被纳入研究。 参加者的术前 Hb 和麻醉审查将被执行。 现场的研究助理随后将获得参与研究的知情同意书，并将识别他们。 然后将向参与者发放一个棕色信封或工具包，最初随机分配到任一手臂，并给予或不给予米索前列醇片剂。 对照组的患者得到常规护理。 各自的研究助理将确保往返剧院的交通。

样本量估计 用于测试米索前列醇组和非干预组术中失血平均差异的样本量估计；-

假设：

• 样本量估计基于以下假设：开放式子宫肌瘤切除术术中的失血量在干预组（400mcg 米索前列醇）和对照组之间具有可比性。
• 根据之前的研究（Eugene J Kongnyuy & Wiysonge，2014），假设安慰剂组的 1 类错误为 5%，功效（II 类错误）为 80%，平均失血量为 621 毫升；使用米索前列醇时失血量减少 20%； - N= [(1/q1 + 1/q2) S2(Zα + Zβ)^2] / [μ1 - μ2]^2

N = (1/0.5 + 1/0.5)(121)2(1.96 + 0.84)2

N = 每组 21 名参与者。 考虑到 10% 的损失估计以跟进 调整后的样本量 = 每组 23 名参与者 总估计样本量 = 46 名参与者。

随机化 序列生成和随机化 参与者将被随机分配到对照组或实验组，按照计算机生成的随机化计划按 1:1 分配，使用随机大小的排列块按站点分层。 一位独立的统计学家将负责这一代。

分配隐藏 为了在参与者不可撤销地被纳入试验之前保护随机化代码，两个地点的试验助理将从试验统计学家处收到每个参与者登记的每个试验药物研究包的代码。 只有制造商（不参与参与者注册）和试验统计学家可以访问研究套件序列号和参与者随机化的关联数据。

执行。

将使用双臂置换封闭随机化，以确保每组中的数字平衡。 块随机化由统计学家操作的计算机生成的序列实现。 计算机生成的干预列表将包括含有 400mcg 米索前列醇的块和不含米索前列醇的其他块。 将使用 6 的块大小。 这将被分成 4:2 的更小块，并且将沿途更改以避免预测。

对每个区块进行随机分配，按照指示的区块顺序流程分配患者，实现分配的隐蔽性。 这将确保在研究的两个分支中均匀分布。 研究助理会将患者的身份信息提交给主要研究人员，主要研究人员会将其转交给统计学家，以便根据分配的干预措施输入这些信息，从而使研究助理不知道随机化代码。

盲法单盲随机对照试验。 致盲将患者和剧院团队。

预包装的米索前列醇样品将提供给研究助理，并提供给参与者，这些样品装在按顺序编号的棕色信封中。

治疗分配工具包将被隐藏，直到参与者通过向现场药剂师发送没有（随机分配）透露信息的序列化工具包参加研究。 这将确保招募参与者的人事先不知道下一个人将获得哪个试验组，从而屏蔽对即将进行的任务的了解。

干涉：

介入药物说明 米索前列醇（Cytotec®：Pfizer 的商品名）为白色六角形片剂。 它以泡罩包装形式提供。 每片含 200 微克米索前列醇。

剂量方案 所有有资格参加并已同意的参与者将被随机分配到米索前列醇或对照组。

在干预组中，术前60分钟将单剂量阴道给予400mcg米索前列醇，而对照组将不接受任何米索前列醇。 本研究的对照组中的个体将在每个研究地点接受标准护理，这需要不使用米索前列醇。

参与者退出标准

如果观察到以下任何标准，则参与研究的参与者将从预定治疗中退出：

• 严重程度 > 3 的严重不良事件 (AE)
• 严重不良事件 (SAE)
• 应参与者的要求（撤回同意）
• 由主要研究者酌情决定退出研究的参与者将被替换。 因不合规而退出的患者将在试验框架之外接受标准护理。 在出现 AE 或 SAE 的情况下，只要有可能，将对它们进行安全性评估，直到临床问题得到解决。 他们退出的原因将完整记录在病例报告表 (CRF) 中。 不良事件评估 将对所有招募的参与者进行全面的身体检查，包括一般检查和系统检查。 根据 NIH/NCI 不良事件通用术语标准 4.0 版，将根据随访期间的临床和实验室评估评估试验程序的安全性和耐受性。 (CTCAE 2010) 将在研究期间记录不良事件。 所有不良事件的发生信息将通过询问和体检结果记录获得。 所有 AE 都将记录在 CRF/数据收集工具中的不良事件表中，其中包含以下信息：持续时间（开始和结束日期）；严重程度（轻度、中度、重度）；模式、因果关系（与研究药物的关系）和采取的行动以及相关的终点。

强度/严重程度：根据 NIH/NCI CTCAE 分为 1 级（轻度）、2 级（中度）、3 级（严重）和 4 级（可能危及生命）。

研究者将（在 CRF 的相应部分）评论与被认为具有临床相关性的基线相比的任何变化。

严重不良事件的快速报告 研究者将向数据安全和监测委员会 (DSMC) 报告在研究期间发生或观察到的严重不良事件 (SAE)。 一旦注意到 SAE，必须在注意到 SAE 后 24 小时内通过电话（然后通过电子邮件发送）发送警报表，随后将提供“严重不良事件报告”表（包括副本）在调查员的档案中）在 5 个工作日内。 如果信息不完整，研究者必须尽快提供后续信息，再次使用 SAE 报告表。 信息将包括参与者的详细信息、参与者研究编号、给药日期、参与者医院编号、服用的研究药物、事件的发生、不良事件的类型、不良事件的分类、与研究药物的关系、意外情况和随访。 如果需要，主要研究者将向国家伦理委员会提供 SAE 报告。 所有 SAE 也将记录在数据收集表或病例报告表 (CRF) 的 AE 页面中。

数据管理和分析计划 数据收集和输入 将使用研究调查员和助手完成的预测试问卷收集数据。 研究助理将跟随参与者到剧院，并按照 CRF 的指示收集有关程序细节的信息。 助手将跟进以估计失血量。 数据的完整性和准确性将每天检查并在存储前进行整理。 主要研究者将使用 Epidata 清理、编译、编码、存储数据并将其双重输入计算机数据库，然后使用 STATA 数据处理和记录保存在意向性治疗的基础上分析所有试验数据记录在收集工具或 CRF 上（附录 III）。 根据授权签名表 (ASF) 的列表，只有研究人员和授权同事才有权在 CRF 上进行输入。 CRF 应以英文填写。

完成的数据收集工具将由研究者注明日期并签名 所有临床数据将被输入医院表格，从那里将被回译到收集工具中。 原始实验室数据将附在医院文件中，只有结果才会传输到数据收集工具中。 数据收集工具将被妥善保管。

在调查员完成收集工具后，临床监测员将在将其发送给统计员之前检查其完整性和准确性。 数据将被双重输入数据库（Epi-data 软件版本 3.1），其中使用计算机检查来识别选定的协议违规和数据错误。 如有必要，将向调查人员提出澄清或更正请求。 全部查询完毕，数据锁定后，进行统计分析。 将使用 ID 号（随机编号）。

结果分析统计方法的描述将使用STATA 14.0版软件进行数据分析。

因变量将使用集中趋势（均值、中位数）和分散（标准偏差、范围、95% C.I. 值）或频率和百分比（在适当情况下）测量的描述性统计来总结疗效的所有主要和次要终点。 疗效参数的主要分析将使用意向治疗方法进行。 学生 t 检验或 Mann Whitney U 检验将用于评估平均失血量的差异。 将使用 95% 的置信区间，并分析两组之间的平均术中失血系数、术前和术后血红蛋白水平差异的平均值、平均手术持续时间和输血率，作为相关性的衡量标准. 显着性将用 0.05 或更小的 p 值表示。

将对安全性的次要终点进行描述性总结。 将按时间点（平均值、中值和标准偏差、范围或 95% C.I. 值）和根据参考范围的分类对 AE 进行总结。 安全变量的主要分析将使用意向治疗 (ITT) 方法进行。 两个治疗组之间的分类变量（不良事件发生率）的比较将使用 χ2 或 Fisher 精确检验进行。 将生成一个总结不良事件和耐受性的表格。 然后将使用对数秩检验比较端点以确定差异是否具有统计学显着性。

自变量 将进行分层以评估参与者特征对不同终点的独立影响。 将使用 RR 的 Mantel Haenzel (MH) 估计值检查多层的风险估计值。

提供的图表将包括：基线特征、米索前列醇和标准治疗对术中平均失血量的影响、血红蛋白浓度和手术时间的平均差异以及表明药物安全性的参数。

直接访问源数据/文件 研究者将提供书面协议，表明研究者/机构将允许临床监查员、机构审查委员会 (IRB) 审查和监管检查直接访问源文件。

质量控制/质量保证 本研究将根据“良好临床实践”(GCP) 和所有适用的监管要求进行，包括最新版本的赫尔辛基宣言（2013 年 10 月） 研究者将实施和维护质量保证和质量具有书面标准操作程序 (SOP) 的控制系统，以确保按照方案、GCP 和适用的监管要求进行试验并生成、记录和报告数据。

试验小组将由 5 名研究护士、一名首席研究员和 2 名试验临床监测员组成。 研究护士将至少开设护理文凭课程。

在试验开始前，研究者将确保所有研究人员均已按照GCP进行培训。 他们将对药物管理和感染控制进行修订。 在研究人员参与试验之前，将进行后测以评估研究人员的能力。

在现场招募任何参与者之前，研究者将审查方案和所有与试验相关的程序、研究药物的信息、获得知情同意的程序、报告不良经历的程序以及完成数据收集工具的程序。

每个站点都将使用以克为单位校准到小数点后两位的标准化数字称重秤。 这些将在每次读数之前重置为零。 每种情况都将使用预先称重的一次性干拖把。

定期临床监测将安排现场监测访问。 在这些访问期间，将根据源文件验证收集工具中记录的信息的准确性和完整性。 临床监督员将审查知情同意程序、产品责任和储存、试验文件和试验进展。 临床监督员将验证研究者是否遵循批准的方案或修正案（如果有），她/他将遵守试验程序并与研究者讨论任何问题。 监测访问将记录在研究者现场的监测日志中。

源数据验证（通过将收集工具的条目与原始实验室报告和研究者的其他参与者记录进行比较来验证数据）：将检查每个参与者的所有数据。 这些将包括：参与者识别、知情同意、选择标准、药物管理、不良事件、主要和次要有效性以及安全参数。 研究者将安排参与者识别列表在试验完成或终止后至少保留 15 年。 研究者必须将所有参与者文件和源文件保留 10 年。

数据安全 数据将存储在两个单独的驱动器和闪存盘上，它们将保存在单独且安全的地方。 研究正式开始前进行问卷预测试，招募研究人员。 他们将接受调查问卷的使用、患者方法、盲法、干预管理以及治疗成功和失败的评估和监测方面的培训。 调查问卷将由研究人员重新检查，以避免在数据汇编之前被研究助理忽视的任何错误。

数据安全监测委员会和安全监测数据安全和监测委员会 (DSMC) 数据安全监测委员会 (DSMB) 的成员将由五名独立临床专家组成。 直接参与所招募受试者护理的研究者将不会是 DSMC 的成员。 必要时可召开临时会议。 主要研究者将负责持续密切监测招​​募受试者可能发生的所有不良反应。

参与者数据保护和保密研究人员和研究团队的其他成员将对与本研究相关的任何信息以及在进行研究过程中产生的所有数据和记录保密，并且不会将这些信息、数据或记录用于任何目的本研究中指定的目的以外的目的。

数据收集工具或其他文件将仅通过首字母和编号来识别患者。 调查员将在他的文件中保存一份患者识别列表和筛选/登记日志。 在任何时候，记录都将通过代码而不是名称来引用。

中期分析将在试验期间进行一次（在参与者招募的中点），以评估研究参与者的招募和安全性。中期分析将由 DSMC 的独立统计学家完成，并将考虑以下停止规则。

停止规则 Pocock 的停止规则方法将被使用，因为它在中期分析和最终试验试验数据分析中提供相同的显着性水平。 如果出现以下情况，将停止这项研究； -

1. 开放式子宫肌瘤切除术期间控制出血的护理标准发生变化，涉及在完成和发表研究结果之前使用术前米索前列醇。
2. 期中分析时，安慰剂组和干预组失血量的平均差异超过 30%。
3. 干预的杀伤力。 任何参与者因使用阴道米索前列醇而死亡的证据将导致研究立即停止。

伦理考虑：

将寻求监管/监督机构的许可。

保密保证 患者提供的信息将保密。 除了主要调查员之外，没有人可以访问它。 将使用患者和研究人员已知的研究编号代替姓名。

没有要申报的利益冲突。

参与者信息和知情同意 将向所有潜在参与者提供有关研究的信息，并允许他们决定是否参与，并保证不会影响所提供的护理。 不属于护理团队的研究助理将参与这次参与者筛选，以尽量减少招募中的偏见