L'efficacia e la sicurezza del misoprostolo preoperatorio nella riduzione della perdita di sangue durante la miomectomia. (MM)

I fibromi uterini sono i tumori ginecologici benigni più comuni nelle donne in pre-menopausa e colpiscono oltre l'80% delle donne africane entro i 50 anni. I miomi sono clinicamente evidenti in circa il 12-25% delle donne in età riproduttiva e vengono notati casualmente all'esame patologico in circa l'80% degli uteri asportati chirurgicamente. fibromi; clinicamente evidente in un massimo di un terzo delle donne in età riproduttiva, causa significativa morbilità tra cui sanguinamento mestruale prolungato o abbondante, pressione o dolore pelvico, dispareunia e, in altri casi, disfunzione riproduttiva; tutto ciò influisce sulla loro qualità di vita. Sebbene la modalità definitiva di gestione sia la rimozione completa dell'utero (isterectomia), una frazione significativa di pazienti preferisce preservare il proprio utero indipendentemente dai desideri di fertilità. La miomectomia rimane il cardine della gestione di tali pazienti. La miomectomia a cielo aperto è una procedura chirurgica importante associata a notevole morbilità con significativa emorragia intraoperatoria. Fletcher nel 1996 ha riferito che il 23% dei pazienti sottoposti a miomectomia aperta ha perso oltre 1000 ml di sangue. Un altro studio su 91 donne sottoposte a questa procedura per dimensioni uterine superiori a 16 settimane, la perdita di sangue operativa variava tra 50 ml e 3000 ml. Altre serie hanno riportato tassi di trasfusione tra il 18% e il 24%. L'emorragia chirurgica può causare anemia, ipovolemia e anomalie della coagulazione.

Nonostante i numerosi progressi nelle opzioni terapeutiche per le masse uterine, la miomectomia aperta rappresenta la modalità di gestione più efficace in contesti con risorse limitate per il sollievo sintomatico nelle donne che desiderano preservare il proprio utero. La miomectomia laparoscopica offrirebbe un'alternativa relativamente più cosmetica e risparmiatrice di sangue, ma i costi elevati e la necessità di personale competente hanno reso sfuggente il suo avvento nei paesi in via di sviluppo.

Sono state provate numerose strategie per ridurre la perdita di sangue durante la miomectomia addominale, sia con tecniche meccaniche che farmacologiche, ma l'eccessiva emorragia durante la miomectomia addominale rimane una sfida per i chirurghi ginecologici.

Le prostaglandine preoperatorie hanno offerto una speranza più affidabile e realistica in contesti con risorse limitate per ridurre la perdita di sangue intraoperatoria. Stimola le contrazioni uterine e questo porta all'occlusione dei vasi che forniscono sangue ai leiomiomi. Queste forti contrazioni miometriali indotte dal misoprostolo causano indirettamente una relativa avascolarizzazione nel mioma e contribuiscono alla riduzione del sanguinamento. Questo successivamente può ridistribuire il sangue dall'utero malato alla circolazione, riducendo così la perdita di sangue operativa durante la miomectomia addominale. Alcuni studi condotti hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia.

Le complicazioni e l'onere di questa emorragia sono ancora maggiori in contesti con risorse limitate. Nel Mulago National Referral Hospital, il misoprostolo non è stato assimilato nello standard di cura per la riduzione della perdita di sangue intraoperatoria durante la miomectomia aperta. Questo studio mira a valutare l'efficacia e la sicurezza del Misoprostolo in tali contesti.

DICHIARAZIONE DEL PROBLEMA I fibromi uterini sono la principale causa di frequenza delle cliniche ginecologiche in tutto il mondo con circa il 20-30% delle donne colpite. In Uganda, tuttavia, il carico di fibromi uterini in tutto il paese non è ben documentato. I registri non pubblicati dell'ospedale di Mulago, in Uganda, mostrano che dei 2.088 pazienti che si sono presentati all'ambulatorio ginecologico tra settembre 2015 e settembre 2017, 525 (25,14%) presentavano fibromi sintomatici. Inoltre, i registri di emergenza ginecologica rivelano che 210 pazienti di emergenza su 16.121 (1,30%) hanno presentato fibromi uterini nello stesso periodo. (registri Ospedale Mulago, 2017) .

Le donne sintomatiche lamentano sanguinamento uterino anomalo, dispareunia, dolore pelvico ciclico e infertilità. Tra le donne con fibromi uterini che si sono presentate al reparto ginecologico dell'Ospedale Mulago tra settembre 2015 e agosto 2017, 64/525 (12,2%) sono state sottoposte a miomectomia a cielo aperto. Il principale contributo a questo basso tasso di miomectomia è stata la mancanza di spazio in sala operatoria per tutte le pazienti consenzienti con fibromi uterini. Altri motivi includevano la scarsità di prodotti sanguigni da prenotare prima di questo caso elettivo.

Uno studio precedente in Nigeria ha rilevato che le complicanze post-miomectomia variavano da piressia postoperatoria (13,5%), perdita di sangue che richiedeva trasfusioni di sangue (12,8%), anemia postoperatoria (10,4%), infezione della ferita (8,7%), infezione della volta (5,1% ) e prolungata degenza ospedaliera (4,2%). Deiscenza della ferita (2,5%), fistola vescico-vaginale (0,3%), lesioni ureterali (0,3%) e vescicali (0,6%) sono state altre complicanze registrate. Le complicanze postoperatorie comportano anche un aumento dei costi per il sistema sanitario già teso. In particolare, l'eccessiva perdita di sangue (>1000 ml) riscontrata nella miomectomia aperta pone grandi sfide ai chirurghi nell'uso corrente di lacci emostatici, agonisti preoperatori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), clampaggio delle arterie bilaterali uterine e/o ovariche, iniezione di vasopressina nel miometrio per l'emostasi e le scarse risorse di sangue. Nell'ospedale di Mulago, circa 42 donne su 64 (65,6%) sottoposte a miomectomia a cielo aperto nel 2015/2017 hanno ricevuto trasfusioni di sangue e 2 (3,0%) sono state sottoposte a isterectomia per sanguinamento intraoperatorio intrattabile.

L'onere imposto a un ambiente sanitario con risorse limitate con la scarsità di emoderivati ​​estremamente necessari, potenzialmente portato da misure evitabili e fattibili per ridurre la perdita di sangue, è imminente. La disponibilità, l'accessibilità e gli effetti collaterali minimi di un analogo uterotonico, prostaglandina E1 potenzialmente efficace, il Misoprostolo offre prospettive in contesti con risorse limitate. Alcuni studi condotti mostrano l'efficacia.

Questo studio ha quindi lo scopo di alimentare la necessità di un metodo più sicuro ed efficace di controllo della perdita di sangue intraoperatorio all'interno di impostazioni di risorse limitate. Inoltre contribuirà anche al corpus di conoscenze sull'uso del misoprostolo che guiderà la formazione di protocolli e politiche sanitarie nazionali e locali.

OBIETTIVI:

Obiettivo generale Determinare l'efficacia e la sicurezza del Misoprostolo vaginale preoperatorio da 400 mcg nella riduzione dell'emorragia intraoperatoria durante la miomectomia aperta.

Obiettivi specifici

• Confrontare l'efficacia della somministrazione di Misoprostol vaginale preoperatorio da 400 μg nella riduzione della perdita di sangue intraoperatoria rispetto alla sua mancata somministrazione durante la miomectomia aperta.
• Per determinare la sicurezza dell'uso preoperatorio di Misoprostolo vaginale da 400 μg durante la miomectomia aperta.

METODI

Disegno dello studio:

Uno studio multicentrico randomizzato controllato in doppio cieco con un rapporto di allocazione (1:1).

Ambiente di studio:

Mulago Referral Hospital (Uganda centrale) e Lacor hospital (Uganda settentrionale). Per accertare il numero medio di miomectomie aperte è stata effettuata una revisione delle registrazioni dei teatri per tutti i tre mesi di gennaio, febbraio e marzo 2017 in ciascuno di questi ospedali.

Il Mulago National Referral Hospital si trova a Kampala, a 2 chilometri dal centro della città e funge da ospedale universitario di scienze della salute del Makerere University College e da ospedale nazionale di riferimento per l'Uganda. L'ospedale di Mulago ha effettuato otto miomectomie a cielo aperto tra l'inizio di gennaio e la fine di marzo 2017.

Il St. Mary's Hospital Lacor è un ospedale privato senza scopo di lucro (PNFP) di riferimento situato a 5 km dalla città di Gulu ed è un ospedale universitario universitario di Gulu. Ha una capacità di 482 posti letto e fa una media di 467 interventi chirurgici importanti al mese. Il Lacor Hospital è riuscito a eseguire 36 casi di miomectomia a cielo aperto nei mesi previsti.

Durata dello studio Durata della partecipazione del soggetto Partecipante che matura tra le 72 e le 96 ore a seconda della durata delle cure postoperatorie. Ciò include l'arruolamento o il giorno preoperatorio, il giorno dell'operazione e il follow-up post-operatorio di 48-72 ore.

Periodo di studio

La durata del periodo di studio sarà di circa 3 mesi:

Reclutamento dei partecipanti: questo sarà in corso per tutto il periodo di studio e verrà interrotto prima solo se si verifica una delle regole di arresto. (Fare riferimento alle regole di arresto in anticipo)

Determinazione della dimensione del campione

POPOLAZIONE TARGET:

Donne in età riproduttiva con fibromi uterini sintomatici

POPOLAZIONE STUDIO:

Partecipanti sintomatici con fibromi sottoposti a miomectomia aperta

PROCEDURA DI CAMPIONAMENTO:

Il campionamento consecutivo come partecipanti con i suddetti sintomi che si presentano alle rispettive unità sanitarie verrà arruolato man mano che arrivano. Saranno arruolati coloro che sono ricoverati nei reparti di ginecologia con fibromi sintomatici programmati per miomectomia aperta e soddisfano i criteri di inclusione. I partecipanti saranno arruolati nello studio in proporzione proporzionale alla dimensione del campionamento. Hb preoperatoria dei partecipanti e revisione anestetica da eseguire. Li identificherà l'assistente di ricerca in loco che otterrà quindi il consenso informato per l'iscrizione allo studio. Ai partecipanti verrà quindi rilasciata una busta o un kit marrone inizialmente randomizzati a entrambi i bracci e somministrati o meno una compressa di Misoprostolo. I pazienti nel braccio di controllo ricevono le consuete cure. Il rispettivo assistente di ricerca assicurerà il trasporto da e per il teatro.

STIMA DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Stima della dimensione del campione per testare le differenze medie di sangue intraoperatorio perso tra il braccio Misoprostolo e il braccio non intervento;-

Ipotesi:

• La stima della dimensione del campione si basa sull'ipotesi che la perdita di sangue intraoperatoria durante la miomectomia aperta sarà paragonabile tra l'intervento (400 mcg Misoprostolo) e il braccio di controllo.
• Ipotizzando un errore di tipo 1 del 5%, una potenza (errore di tipo II) dell'80% e una perdita ematica media di 621 ml nel braccio placebo sulla base di studi precedenti (Eugene J Kongnyuy & Wiysonge, 2014); e una riduzione del 20% della perdita di sangue quando verrà utilizzato il misoprostolo; - N= [(1/q1 + 1/q2) S2(Zα + Zβ)^2] / [μ1 - μ2]^2

N = (1/0,5 + 1/0,5)(121)2(1,96 + 0,84)2

N = 21 partecipanti in ciascun braccio. Considerando una stima del 10% della perdita al follow-up Dimensione corretta del campione = 23 partecipanti in ogni braccio Dimensione totale stimata del campione = 46 partecipanti.

RANDOMIZZAZIONE Generazione della sequenza e randomizzazione I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo di controllo o sperimentale con un'allocazione 1: 1 secondo un programma di randomizzazione generato dal computer stratificato per sito utilizzando blocchi permutati di dimensioni casuali. Uno statistico indipendente sarà responsabile di questa generazione.

Occultamento dell'allocazione Al fine di proteggere il codice di randomizzazione fino a quando un partecipante non è stato irrevocabilmente arruolato nello studio, gli assistenti allo studio in entrambi i siti riceveranno codici dallo statistico dello studio per ogni kit di studio dei medicinali sperimentali per iscrizione del partecipante. Solo il produttore (che non parteciperà all'arruolamento dei partecipanti) e lo statistico della sperimentazione avranno accesso ai dati collegati dei numeri di serie del kit di studio e alla randomizzazione dei partecipanti.

Implementazione.

Verrà utilizzata la randomizzazione bloccata permutata con due braccia in modo da garantire un equilibrio di numeri in ciascun gruppo. Bloccare la randomizzazione da ottenere mediante una sequenza generata dal computer gestita dallo statistico. L'elenco degli interventi generato dal computer consisterà in blocchi contenenti 400 mcg di Misoprostol e altri senza Misoprostol. Verrà utilizzata una dimensione del blocco di 6. Questo sarà diviso in blocchi più piccoli di 4:2 e sarà modificato lungo il percorso per evitare previsioni.

Verrà effettuata un'assegnazione casuale a ciascun blocco e i pazienti verranno assegnati secondo il flusso della sequenza di blocchi indicata in modo da ottenere l'occultamento dell'allocazione. Ciò garantirà una distribuzione uniforme in entrambi i rami dello studio. Gli assistenti allo studio presenteranno l'identificazione del paziente al ricercatore principale che li trasferirà allo statistico per inserirli nell'intervento assegnato mantenendo così il codice di randomizzazione sconosciuto all'assistente allo studio.

Accecante studio randomizzato controllato in singolo cieco. Accecare sia i pazienti che il team del teatro.

Campione preconfezionato di Misoprostol in buste marroni numerate in sequenza sarà utilizzato dall'assistente allo studio e somministrato ai partecipanti.

Il kit di assegnazione del trattamento sarà nascosto fino a quando il partecipante non sarà arruolato nello studio attraverso l'invio di kit serializzati senza informazioni rivelatrici (assegnazione casuale) ai farmacisti in loco. Ciò assicurerà che la persona che iscrive i partecipanti non sappia in anticipo quale braccio di prova riceverà la persona successiva, proteggendo così la conoscenza degli incarichi imminenti.

INTERVENTO:

Descrizione del farmaco interventistico Il misoprostolo (Cytotec®: nome commerciale di Pfizer) è formulato come una compressa esagonale bianca. Viene fornito in confezione blister. Ogni compressa contiene 200 mcg di Misoprostolo.

Regime di dosaggio Tutti i partecipanti che sono idonei per l'arruolamento e hanno dato il consenso, saranno quindi randomizzati a Misoprostolo o al braccio di controllo.

Nel gruppo di intervento, verrà somministrata una singola dose vaginale di 400 mcg di Misoprostolo 60 minuti prima dell'intervento e quelli nel gruppo di controllo non riceveranno misoprostolo. Agli individui nel braccio di controllo di questo studio verrà fornito lo standard di cura in ciascuno dei siti dello studio che comporta la non somministrazione di misoprostolo.

Criteri di recesso del partecipante

Un partecipante incluso nello studio verrà ritirato dal trattamento programmato se viene osservato uno dei seguenti criteri:

• Eventi avversi gravi (AE) con grado di gravità > 3
• Eventi avversi gravi (SAE)
• Su richiesta del partecipante (revoca del consenso)
• A discrezione del ricercatore principale I partecipanti che vengono ritirati dallo studio saranno sostituiti. I pazienti che si sono ritirati a causa della non conformità riceveranno lo standard di cura al di fuori del quadro di prova. In caso di AE o SAE, ove possibile, saranno seguiti per valutazioni di sicurezza fino alla risoluzione dei problemi clinici. I motivi del loro ritiro saranno completamente documentati nel modulo di segnalazione del caso (CRF) Valutazioni degli eventi avversi Un esame fisico completo sarà effettuato su tutti i partecipanti reclutati e comporterà un esame generale e uno sistemico. La sicurezza e la tollerabilità della procedura di sperimentazione saranno valutate sulla base di valutazioni cliniche e di laboratorio durante il follow-up, secondo NIH/NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.0. (CTCAE 2010) Gli eventi avversi saranno registrati durante il periodo di studio. Le informazioni sull'occorrenza di tutti gli eventi avversi saranno ottenute interrogando più i risultati registrati all'esame obiettivo. Tutti gli eventi avversi saranno registrati sul modulo degli eventi avversi nel CRF/strumento di raccolta dati con le seguenti informazioni: durata (date di inizio e di fine); grado di gravità (lieve, moderato, severo); modello, causalità (relazione con i farmaci dello studio) e azione/i intrapresa/e e, se pertinente, l'endpoint.

Intensità/Gravità: classificazione secondo il NIH/NCI CTCAE in grado 1 (lieve), 2 (moderato), 3 (grave) e 4 (potenzialmente pericoloso per la vita).

Lo sperimentatore commenterà (nella rispettiva sezione del CRF) qualsiasi cambiamento rispetto ai valori di base considerati clinicamente rilevanti.

Segnalazione accelerata di eventi avversi gravi Lo sperimentatore segnalerà gli eventi avversi gravi (SAE) verificatisi o osservati durante il periodo dello studio al Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMC). Non appena viene rilevato un SAE, il modulo di allerta deve essere inviato tramite telefonata (quindi, inviare via e-mail) entro 24 ore dopo che il SAE è stato rilevato, questo sarà seguito dal modulo "Serious Adverse Event Report" (copie incluse nel fascicolo dell'investigatore) entro 5 giorni lavorativi. In caso di informazioni incomplete, lo sperimentatore deve fornire le informazioni di follow-up il prima possibile, sempre utilizzando il modulo di segnalazione SAE. Le informazioni includeranno i dettagli dei partecipanti, il numero dello studio del partecipante, la data di somministrazione, il numero dell'ospedale del partecipante, il farmaco in studio assunto, l'insorgenza dell'evento, il tipo di evento avverso, la classificazione dell'evento avverso, la relazione con l'agente dello studio, l'imprevisto e il follow-up. Il ricercatore principale fornirà il rapporto SAE al Comitato etico nazionale, se necessario. Tutti i SAE saranno registrati anche nella pagina AE del modulo di raccolta dati o del Case Report Form (CRF).

GESTIONE DEI DATI E PIANO DI ANALISI Raccolta e inserimento dei dati I dati saranno raccolti utilizzando un questionario pre-testato che il ricercatore dello studio e gli assistenti hanno completato. L'assistente alla ricerca seguirà il partecipante a teatro e raccoglierà informazioni sui dettagli della procedura come indicato dal CRF. L'assistente seguirà fino a stimare il sangue perso. La completezza e l'esattezza dei dati saranno verificate giornalmente e organizzate prima dell'archiviazione. Il ricercatore principale pulirà, compilerà, codificherà, memorizzerà e inserirà due volte i dati in un database informatico utilizzando Epidata, che sarà quindi analizzato in base all'intenzione di trattare utilizzando STATA Data Handling and Record Keeping Tutti i dati dello studio saranno registrati sugli strumenti di raccolta o CRF (allegato III). Solo gli investigatori ei collaboratori autorizzati, secondo l'elenco dei Moduli di Firma Autorizzata (ASF), sono autorizzati ad effettuare iscrizioni nelle CRF. I CRF devono essere completati in inglese.

Gli strumenti di raccolta dei dati completati saranno datati e firmati dallo sperimentatore. Tutti i dati clinici verranno inseriti nel foglio dell'ospedale da dove verrà effettuata la retrotraduzione negli strumenti di raccolta. I dati di laboratorio originali verranno allegati al fascicolo ospedaliero e solo i risultati verranno trasferiti negli strumenti di raccolta dati. Gli strumenti di raccolta dei dati saranno tenuti sotto chiave.

Dopo il completamento degli strumenti di raccolta da parte dello sperimentatore, il monitor clinico esaminerà la completezza e l'accuratezza prima di inviarli allo statistico. I dati verranno inseriti due volte in un database (software Epi-data versione 3.1) in cui vengono utilizzati controlli informatici per identificare le violazioni del protocollo selezionate e gli errori dei dati. Le richieste di chiarimenti o correzioni saranno inviate all'investigatore, se necessario. L'analisi statistica verrà eseguita dopo che tutte le richieste saranno state effettuate e i dati saranno stati bloccati. Verrà utilizzato il numero ID (numero di randomizzazione).

ANALISI DEI RISULTATI Descrizione dei metodi statistici L'analisi dei dati sarà effettuata utilizzando il software STATA versione 14.0.

Variabili dipendenti Tutti gli endpoint primari e secondari per l'efficacia saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive per le misurazioni della tendenza centrale (media, mediana) e dispersione (deviazione standard, intervallo, valori IC 95%) o frequenza e percentuale, se del caso. L'analisi principale dei parametri di efficacia sarà effettuata utilizzando l'approccio intent-to-treat. Verrà utilizzato il test t dello studente o il test U di Mann Whitney per valutare la differenza nella perdita di sangue media. Verrà utilizzato un intervallo di confidenza del 95% e verranno analizzati i coefficienti tra i due gruppi per la perdita ematica intraoperatoria media, la differenza media dei livelli di emoglobina pre e postoperatoria, la durata media dell'operazione e i tassi di trasfusione come misura di associazione . La significatività sarà indicata con un valore p di 0,05 o inferiore.

Gli endpoint secondari per la sicurezza saranno riassunti in modo descrittivo. Gli eventi avversi saranno riassunti con misure descrittive per punto temporale (media, mediana e deviazione standard, intervallo o valori IC 95%) e classificazioni in base agli intervalli di riferimento. L'analisi principale per le variabili di sicurezza sarà effettuata utilizzando l'approccio per intenzione di trattare (ITT). Il confronto delle variabili categoriche (incidenza di eventi avversi) tra i due gruppi di trattamento sarà effettuato utilizzando il test esatto χ2 o Fisher. Verrà generata una tabella che riassume gli eventi avversi e la tollerabilità. Gli endpoint verranno quindi confrontati utilizzando un log rank test per determinare se le differenze fossero statisticamente significative.

Variabili indipendenti Verrà effettuata una stratificazione per valutare gli effetti indipendenti delle caratteristiche dei partecipanti sui diversi endpoint. Le stime di rischio per strati multipli saranno esaminate utilizzando le stime di Mantel Haenzel (MH) del RR.

Le cifre e le tabelle da presentare includeranno: caratteristiche basali, effetto del misoprostolo e cure standard sulla quantità media di perdita di sangue intraoperatoria, differenza media nella concentrazione di emoglobina e tempi di intervento e parametri per indicare la sicurezza del farmaco.

Accesso diretto ai dati/documenti di origine Lo sperimentatore fornirà un accordo scritto affinché lo sperimentatore/l'istituzione autorizzi i monitor clinici, la revisione del comitato di revisione istituzionale (IRB) e l'ispezione normativa con accesso diretto ai documenti di origine.

Controllo di qualità/Garanzia di qualità Questo studio sarà condotto in conformità con la "Good Clinical Practice" (GCP) e tutti i requisiti normativi applicabili, inclusa l'ultima versione della Dichiarazione di Helsinki (ottobre 2013) Lo sperimentatore attuerà e manterrà la garanzia di qualità e la qualità sistemi di controllo con procedure operative standard (SOP) scritte per garantire che la sperimentazione sia condotta e che i dati siano generati, registrati e riportati in conformità con il protocollo, GCP e i requisiti normativi applicabili.

Il team di sperimentazione sarà composto da 5 infermieri di ricerca, un ricercatore principale e 2 monitor clinici di sperimentazione. Gli infermieri di ricerca poseranno almeno un corso di diploma in infermieristica.

Prima dell'inizio della sperimentazione, lo sperimentatore si assicurerà che tutto il personale di ricerca abbia seguito una formazione in conformità con GCP. Avranno revisioni della somministrazione dei farmaci e del controllo delle infezioni. Ci sarà un post-test per valutare la competenza del personale di ricerca prima che possa essere coinvolto nella sperimentazione.

Prima dell'arruolamento di qualsiasi partecipante presso il sito, lo sperimentatore esaminerà il protocollo e tutte le procedure relative allo studio, le informazioni sui farmaci in studio, le procedure per ottenere il consenso informato, le procedure per la segnalazione di esperienze avverse e le procedure per il completamento degli strumenti di raccolta dei dati.

Bilance digitali standardizzate calibrate su due punti decimali in grammi saranno utilizzate in ciascuno dei siti. Questi verranno azzerati prima di ogni lettura. Per ogni caso verranno utilizzati mop asciutti monouso pre-pesati.

Il monitoraggio clinico su base regolare pianificherà le visite di monitoraggio del sito. Durante queste visite, le informazioni registrate negli strumenti di raccolta saranno verificate rispetto ai documenti di origine per verificarne l'accuratezza e la completezza. Il monitor clinico esaminerà la procedura di consenso informato, la responsabilità e l'archiviazione del prodotto, i documenti della sperimentazione e l'avanzamento della sperimentazione. Il monitor clinico verificherà che lo sperimentatore segua il protocollo o gli emendamenti approvati (se presenti), osserverà le procedure dello studio e discuterà eventuali problemi con lo sperimentatore. Le visite di monitoraggio saranno registrate nel registro di monitoraggio presso il sito dello sperimentatore.

Verifica dei dati di origine (verifica dei dati confrontando le voci degli strumenti di raccolta con i rapporti di laboratorio originali e altri record dei partecipanti dello sperimentatore): tutti i dati saranno controllati per ciascun partecipante. Questi includeranno: identificazione dei partecipanti, consenso informato, criteri di selezione, somministrazione del farmaco, eventi avversi, efficacia primaria e secondaria e parametri di sicurezza. Lo sperimentatore provvederà alla conservazione dell'elenco di identificazione dei partecipanti per almeno 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della sperimentazione. L'investigatore è tenuto a conservare tutti i file dei partecipanti e i documenti originali per 10 anni.

SICUREZZA DEI DATI I dati verranno archiviati su due unità separate e dischi flash che devono essere conservati in luoghi separati e sicuri. Verrà effettuato un pre-test del questionario prima che lo studio inizi formalmente a reclutare il personale dello studio. Saranno addestrati sull'uso del questionario, sull'approccio del paziente, sull'accecamento, sull'amministrazione dell'intervento, nonché sulla valutazione e il monitoraggio del successo e dei fallimenti del trattamento. I questionari saranno riesaminati dal ricercatore per evitare eventuali errori che sarebbero stati trascurati dagli assistenti alla ricerca, prima della compilazione dei dati.

COMITATO DI MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA DEI DATI E MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA Comitato di monitoraggio e sicurezza dei dati (DSMC) I membri del Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) saranno composti da cinque membri composti da esperti clinici indipendenti. Nessun ricercatore direttamente coinvolto nella cura dei soggetti reclutati sarà membro del DSMC. Se necessario, possono essere convocate riunioni ad hoc. Il ricercatore principale sarà responsabile dell'attento monitoraggio continuo di tutti gli effetti avversi che potrebbero verificarsi sui soggetti reclutati.

Protezione dei dati e riservatezza dei partecipanti Lo sperimentatore e gli altri membri del team dello studio manterranno riservate tutte le informazioni relative a questo studio e tutti i dati e le registrazioni generati nel corso della conduzione dello studio e non utilizzeranno le informazioni, i dati o le registrazioni per alcun finalità diverse da quelle specificate in questo studio.

Gli strumenti di raccolta dati o altri documenti identificheranno un paziente solo con le iniziali e il numero. Lo sperimentatore conserverà nella sua cartella un elenco di identificazione del paziente e un registro di screening/arruolamento. In ogni momento i record saranno indicati per codice e non per nome.

Le analisi intermedie verranno eseguite una volta (a metà del reclutamento dei partecipanti) durante lo studio per valutare il reclutamento e la sicurezza dei partecipanti allo studio. L'analisi intermedia sarà eseguita da uno statistico indipendente sul DSMC e prenderà in considerazione le seguenti regole di interruzione.

REGOLE DI ARRESTO Verrà utilizzato l'approccio di Pocock delle regole di arresto in quanto offre lo stesso livello di significatività all'analisi ad interim e all'analisi finale dei dati di prova. Questo studio verrà interrotto se; -

1. Gli standard di cura nel controllo del sanguinamento durante la miomectomia aperta cambiano per coinvolgere l'uso preoperatorio di misoprostolo prima del completamento e della pubblicazione dei risultati della ricerca.
2. La differenza media nella perdita di sangue tra il braccio placebo e il braccio di intervento è superiore al 30% all'analisi ad interim.
3. Letalità da intervento. La prova della morte di qualsiasi partecipante dall'uso di misoprostolo vaginale culminerà nell'immediata interruzione dello studio.

CONSIDERAZIONI ETICHE:

Sarà richiesta l'autorizzazione degli organismi di regolamentazione/supervisione.

Garanzie di riservatezza Le informazioni fornite dai pazienti rimarranno riservate. Nessuno, tranne il ricercatore principale, potrà accedervi. Al posto del nome verrà utilizzato un numero di studio noto al paziente e al personale dello studio.

Nessun conflitto di interessi da dichiarare.

Informazioni sui partecipanti e consenso informato Tutti i potenziali partecipanti riceveranno informazioni sullo studio e saranno autorizzati a prendere decisioni sull'opportunità o meno di partecipare con la garanzia di non compromettere l'assistenza fornita. Gli assistenti di ricerca che non faranno parte del team di assistenza saranno coinvolti in questo screening dei partecipanti per ridurre al minimo i pregiudizi nel reclutamento