Die Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativem Misoprostol bei der Reduzierung des Blutverlusts während der Myomektomie. (MM)

Uterusmyome sind die häufigsten gutartigen gynäkologischen Tumoren bei prämenopausalen Frauen, von denen über 80 % der afrikanischen Frauen im Alter von 50 Jahren betroffen sind. Myome sind bei etwa 12 bis 25 % der Frauen im gebärfähigen Alter klinisch erkennbar und werden zufällig bei der pathologischen Untersuchung bei etwa 80 % der chirurgisch entfernten Uteri festgestellt. Myome; klinisch sichtbar bei bis zu einem Drittel der Frauen im reproduktionsfähigen Alter, verursachen eine signifikante Morbidität, einschließlich verlängerter oder starker Menstruationsblutung, Beckendruck oder -schmerzen, Dyspareunie und in anderen Fällen reproduktive Dysfunktion; all das beeinträchtigt ihre Lebensqualität. Obwohl die definitive Art der Behandlung die vollständige Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) ist, zieht es ein erheblicher Teil der Patientinnen vor, ihre Gebärmutter zu erhalten, unabhängig von Fruchtbarkeitswünschen. Die Myomektomie bleibt die Hauptstütze der Behandlung solcher Patienten. Die offene Myomektomie ist ein großer chirurgischer Eingriff, der mit erheblicher Morbidität und erheblichen intraoperativen Blutungen verbunden ist. Fletcher berichtete 1996, dass 23 % der Patienten, die sich einer offenen Myomektomie unterzogen, über 1000 ml Blut verloren. In einer weiteren Studie mit 91 Frauen, die sich diesem Verfahren für eine Gebärmuttergröße von mehr als 16 Wochen unterzogen, lag der operative Blutverlust zwischen 50 ml und 3000 ml. Andere Serien berichteten von Transfusionsraten zwischen 18 % und 24 %. Chirurgische Blutungen können zu Anämie, Hypovolämie und Gerinnungsanomalien führen.

Trotz der vielen Fortschritte bei den therapeutischen Optionen für Uterustumoren stellt die offene Myomektomie die wirksamste Art der Behandlung in Situationen mit begrenzten Ressourcen dar, um die Symptome bei Frauen zu lindern, die ihre Gebärmutter erhalten möchten. Die laparoskopische Myomektomie würde eine relativ kosmetischere und blutsparendere Alternative bieten, aber die hohen Kosten und der Bedarf an qualifiziertem Personal haben dazu geführt, dass sie in den Entwicklungsländern nicht auftaucht.

Zahlreiche Strategien zur Verringerung des Blutverlusts während der abdominalen Myomektomie, sowohl mechanische als auch pharmakologische Techniken, wurden ausprobiert, aber übermäßige Blutungen während der abdominalen Myomektomie bleiben eine Herausforderung für gynäkologische Chirurgen.

Präoperative Prostaglandine haben eine zuverlässigere und realistischere Hoffnung in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen geboten, um den intraoperativen Blutverlust zu senken. Es stimuliert Uteruskontraktionen und dies führt zu einem Verschluss der Gefäße, die die Leiomyome mit Blut versorgen. Diese durch Misoprostol induzierten starken Myometriumkontraktionen verursachen indirekt eine relative Avaskularität im Myom und tragen zu einer Verringerung der Blutung bei. Dadurch kann anschließend das Blut aus dem erkrankten Uterus zurück in den Kreislauf umverteilt werden, wodurch der operative Blutverlust während der abdominalen Myomektomie verringert wird. Einige durchgeführte Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt.

Die Komplikationen und die Belastung durch diese Blutung sind in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen noch größer. Im Mulago National Referral Hospital wurde Misoprostol nicht in den Behandlungsstandard zur Reduzierung des intraoperativen Blutverlusts während der offenen Myomektomie aufgenommen. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Misoprostol in solchen Umgebungen zu bewerten.

PROBLEMSTELLUNG Uterusmyome sind die Hauptursache für den Besuch gynäkologischer Kliniken weltweit, wobei etwa 20-30 % der Frauen betroffen sind. In Uganda ist die landesweite Belastung durch Uterusmyome jedoch nicht gut dokumentiert. Unveröffentlichte Aufzeichnungen aus dem Mulago-Krankenhaus, Uganda, zeigen, dass von den 2.088 Patientinnen, die sich zwischen September 2015 und September 2017 in der gynäkologischen Ambulanz vorstellten, 525 (25,14 %) symptomatische Myome hatten. Darüber hinaus zeigen gynäkologische Notfallaufzeichnungen, dass 210 von 16.121 (1,30 %) Notfallpatientinnen im selben Zeitraum mit Uterusmyomen vorstellig wurden. (Aufzeichnungen des Krankenhauses Mulago, 2017).

Symptomatische Frauen klagen über abnormale Uterusblutungen, Dyspareunie, zyklische Beckenschmerzen und Unfruchtbarkeit. Unter den Frauen mit Uterusmyomen, die sich zwischen September 2015 und August 2017 in der gynäkologischen Abteilung des Mulago Hospital vorstellten, wurden 64/525 (12,2 %) einer offenen Myomektomie unterzogen. Der Hauptgrund für diese niedrige Myomektomierate war der Platzmangel im Operationssaal für alle Patientinnen mit Uterusmyomen. Andere Gründe waren die Knappheit von Blutprodukten, die vor diesem Wahlfall gebucht werden mussten.

Eine frühere Studie in Nigeria ergab, dass Komplikationen nach einer Myomektomie von postoperativem Fieber (13,5 %), Blutverlust, der eine Bluttransfusion rechtfertigt (12,8 %), postoperativer Anämie (10,4 %), Wundinfektion (8,7 %) und Gewölbeinfektion (5,1 %) reichten. ) und verlängerter Krankenhausaufenthalt (4,2 %). Wunddehiszenz (2,5 %), vesikovaginale Fisteln (0,3 %), Ureter- (0,3 %) und Blasenverletzungen (0,6 %) waren weitere dokumentierte Komplikationen. Die postoperativen Komplikationen führen auch zu erhöhten Kosten für das ohnehin belastete Gesundheitssystem. Insbesondere der übermäßige Blutverlust (> 1000 ml), der bei offener Myomektomie auftritt, stellt die Chirurgen vor große Herausforderungen bei der derzeitigen Verwendung von Tourniquets, präoperativen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten, Abklemmen der bilateralen Uterus- und/oder Eierstockarterien, Injektion von Vasopressin in das Myometrium zur Hämostase und knappen Blutressourcen. Im Mulago-Krankenhaus erhielten etwa 42 von 64 (65,6 %) Frauen, die sich 2015/2017 einer offenen Myomektomie unterzogen, Bluttransfusionen, und 2 (3,0 %) wurden aufgrund hartnäckiger intraoperativer Blutungen einer Hysterektomie unterzogen.

Die Belastung eines ressourcenbegrenzten Gesundheitssystems mit den dringend benötigten knappen Blutprodukten, die möglicherweise durch vermeidbare und durchführbare Maßnahmen zur Reduzierung des Blutverlusts verursacht werden, steht unmittelbar bevor. Die Verfügbarkeit, Erschwinglichkeit und minimalen Nebenwirkungen eines potenziell wirksamen uterotonischen Prostaglandin-E1-Analogons, Misoprostol, bietet Perspektiven in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen. Einige durchgeführte Studien zeigen die Wirksamkeit.

Diese Studie soll daher den Bedarf an einer sichereren und effektiveren Methode zur intraoperativen Kontrolle des Blutverlusts innerhalb begrenzter Ressourcen decken. Darüber hinaus wird es auch zum Wissensbestand über die Verwendung von Misoprostol beitragen, der die Bildung nationaler und lokaler Gesundheitsprotokolle und -richtlinien leiten wird.

ZIELE:

Allgemeines Ziel Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von präoperativem 400 mcg vaginalem Misoprostol bei der Reduzierung intraoperativer Blutungen während einer offenen Myomektomie.

Bestimmte Ziele

• Es sollte die Wirksamkeit der Verabreichung von präoperativem 400 μg vaginalem Misoprostol bei der Verringerung des intraoperativen Blutverlusts mit der Nichtverabreichung während einer offenen Myomektomie verglichen werden.
• Bestimmung der Sicherheit der präoperativen Anwendung von 400 μg vaginalem Misoprostol während einer offenen Myomektomie.

METHODEN

Studiendesign:

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie mit einem Zuteilungsverhältnis von (1:1).

Studieneinstellung:

Mulago Referral Hospital (Zentraluganda) und Lacor Hospital (Norduganda). In jedem dieser Krankenhäuser wurde eine Überprüfung der Operationsaufzeichnungen für die gesamten drei Monate Januar, Februar und März 2017 durchgeführt, um die durchschnittliche Anzahl offener Myomektomien zu ermitteln.

Das Mulago National Referral Hospital befindet sich in Kampala, 2 Kilometer vom Stadtzentrum entfernt und dient als Lehrkrankenhaus des Makerere University College of Health Sciences sowie als nationales Überweisungskrankenhaus für Uganda. Im Mulago-Krankenhaus wurden zwischen Anfang Januar und Ende März 2017 acht offene Myomektomien durchgeführt.

Das St. Mary's Hospital Lacor ist ein privates, gemeinnütziges (PNFP) Überweisungskrankenhaus, das 5 km außerhalb der Stadt Gulu liegt und ein Lehrkrankenhaus der Universität Gulu ist. Es hat eine Kapazität von 482 Betten und führt durchschnittlich 467 größere Operationen pro Monat durch. Das Lacor Hospital schaffte es, innerhalb der vorgeschriebenen Monate 36 offene Myomektomien durchzuführen.

Studiendauer Dauer der Teilnahme des Probanden Teilnehmerrückstellung zwischen 72 und 96 Stunden, abhängig von der Dauer der postoperativen Betreuung. Dies umfasst die Einschreibung oder den Tag vor der Operation, den Tag der Operation und 48-72 Stunden Nachsorge nach der Operation.

Studiendauer

Die Studiendauer beträgt ca. 3 Monate:

Rekrutierung der Teilnehmer: Dies wird während des gesamten Studienzeitraums fortgesetzt und nur dann unterbrochen, wenn eine der Stoppregeln auftritt. (Siehe Stoppregeln im Voraus)

Bestimmung der Stichprobengröße

ZIELBEVÖLKERUNG:

Frauen im gebärfähigen Alter mit symptomatischen Uterusmyomen

STUDIENBEVÖLKERUNG:

Symptomatische Teilnehmer mit Myomen, die sich einer offenen Myomektomie unterziehen

PROBENABLAUF:

Konsekutive Probenahmen, da Teilnehmer mit den genannten Symptomen, die sich in den jeweiligen Gesundheitseinheiten vorstellen, eingeschrieben werden, sobald sie kommen. Diejenigen, die mit symptomatischen Myomen, die für eine offene Myomektomie geplant sind und die Einschlusskriterien erfüllen, auf den Gynäkologiestationen aufgenommen werden, werden eingeschrieben. Die Teilnehmer werden proportional zur Stichprobengröße in die Studie aufgenommen. Die präoperative Hb- und Anästhesie-Überprüfung der Teilnehmer ist durchzuführen. Der wissenschaftliche Mitarbeiter vor Ort, der dann die informierte Zustimmung zur Einschreibung in das Studium erhält, wird sie identifizieren. Die Teilnehmer erhalten dann einen braunen Umschlag oder ein Kit, das zunächst auf einen Arm randomisiert und entweder mit einer Misoprostol-Tablette behandelt wird oder nicht. Patienten im Kontrollarm erhalten die übliche Versorgung. Der jeweilige wissenschaftliche Mitarbeiter sorgt für den Transport zum und vom Theater.

SCHÄTZUNG DER PROBENGRÖSSE Schätzung der Stichprobengröße zum Testen der mittleren Unterschiede des intraoperativen Blutverlusts zwischen dem Misoprostol-Arm und dem nicht-interventionellen Arm;-

Annahmen:

• Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf der Hypothese, dass der intraoperative Blutverlust während der offenen Myomektomie zwischen der Intervention (400 mcg Misoprostol) und dem Kontrollarm vergleichbar ist.
• Unter Annahme eines Typ-1-Fehlers von 5 %, einer Power (Typ-II-Fehler) von 80 % und eines mittleren Blutverlusts von 621 ml im Placebo-Arm, basierend auf früheren Studien (Eugene J. Kongnyuy & Wiysonge, 2014); und eine 20%ige Verringerung des Blutverlustes, wenn Misoprostol verwendet wird; - N= [(1/q1 + 1/q2) S2(Zα + Zβ)^2] / [μ1 - μ2]^2

N = (1/0,5 + 1/0,5)(121)2(1,96 + 0,84)2

N = 21 Teilnehmer in jedem Arm. Unter Berücksichtigung einer 10 %-Schätzung des Verlusts zur Nachverfolgung Angepasste Stichprobengröße = 23 Teilnehmer in jedem Arm Geschätzte Gesamtstichprobengröße = 46 Teilnehmer.

RANDOMISIERUNG Sequenzgenerierung und Randomisierung Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder der Kontroll- oder der Versuchsgruppe mit einer 1:1-Zuteilung gemäß einem computergenerierten Randomisierungsplan zugeteilt, der nach Standort geschichtet ist, wobei permutierte Blöcke zufälliger Größe verwendet werden. Für diese Generation wird ein unabhängiger Statistiker verantwortlich sein.

Verschleierung der Zuordnung Um den Randomisierungscode zu schützen, bis ein Teilnehmer unwiderruflich in die Studie aufgenommen wurde, erhalten die Studienassistenten an beiden Standorten Codes vom Studienstatistiker für jedes Studienkit mit Studienarzneimitteln pro Teilnehmerregistrierung. Nur der Hersteller (der nicht an der Teilnehmerregistrierung beteiligt ist) und der Studienstatistiker haben Zugriff auf die verknüpften Daten der Studienkit-Seriennummern und die Randomisierung der Teilnehmer.

Implementierung.

Es wird eine permutierte Blockrandomisierung mit zwei Armen verwendet, um sicherzustellen, dass in jeder Gruppe ein zahlenmäßiges Gleichgewicht besteht. Blockrandomisierung, die durch eine vom Statistiker betriebene computergenerierte Sequenz erreicht werden soll. Die computergenerierte Liste der Interventionen besteht aus Blöcken mit 400 mcg Misoprostol und anderen ohne Misoprostol. Es wird eine Blockgröße von 6 verwendet. Dies wird in kleinere Blöcke von 4:2 unterteilt und unterwegs geändert, um eine Vorhersage zu vermeiden.

Es erfolgt eine zufällige Zuordnung zu jedem Block und die Patienten werden gemäß dem Fluss der angegebenen Blocksequenz zugeordnet, um eine Verschleierung der Zuordnung zu erreichen. Dadurch wird eine gleichmäßige Verteilung in beiden Studienarmen sichergestellt. Studienassistenten übermitteln die Patientenidentifikation an den Hauptforscher, der sie an den Statistiker weiterleitet, um diese gegen die zugewiesene Intervention einzutragen, wodurch der Randomisierungscode dem Studienassistenten unbekannt bleibt.

Verblindende randomisierte kontrollierte Einzelblindstudie. Die Verblindung erfolgt sowohl bei den Patienten als auch beim OP-Team.

Eine vorverpackte Probe von Misoprostol in fortlaufend nummerierten braunen Umschlägen wird dem Studienassistenten ausgehändigt und den Teilnehmern verabreicht.

Das Behandlungszuweisungskit wird verborgen, bis der Teilnehmer in die Studie aufgenommen wird, indem serielle Kits ohne (zufällige Zuweisung) Informationen an die Apotheker vor Ort gesendet werden. Dadurch wird sichergestellt, dass die Person, die die Teilnehmer einschreibt, nicht im Voraus weiß, welchen Versuchsarm die nächste Person bekommt, und somit das Wissen über bevorstehende Einsätze abgeschirmt.

INTERVENTION:

Beschreibung des Interventionsmedikaments Misoprostol (Cytotec®: Handelsname von Pfizer) ist als weiße sechseckige Tablette formuliert. Es wird als Blisterverpackung geliefert. Jede Tablette enthält 200 mcg Misoprostol.

Dosierungsschema Alle Teilnehmer, die für die Einschreibung in Frage kommen und ihre Zustimmung gegeben haben, werden dann randomisiert entweder Misoprostol oder dem Kontrollarm zugeteilt.

In der Interventionsgruppe wird eine vaginale Einzeldosis von 400 mcg Misoprostol 60 Minuten präoperativ verabreicht, und diejenigen in der Kontrollgruppe erhalten kein Misoprostol. Die Personen im Kontrollarm dieser Studie erhalten an jedem der Studienstandorte den Behandlungsstandard, der die Nichtverabreichung von Misoprostol beinhaltet.

Auszahlungskriterien für Teilnehmer

Ein in die Studie aufgenommener Teilnehmer wird von der geplanten Behandlung zurückgezogen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Schwere unerwünschte Ereignisse (AEs) mit Schweregrad > 3
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)
• Auf Wunsch des Teilnehmers (Widerruf der Einwilligung)
• Nach Ermessen des Hauptforschers Teilnehmer, die von der Studie zurückgezogen werden, werden ersetzt. Patienten, die wegen Nichteinhaltung zurückgetreten sind, erhalten die Standardbehandlung außerhalb des Studienrahmens. Im Falle von UEs oder SUEs werden diese nach Möglichkeit für Sicherheitsbewertungen weiterverfolgt, bis die klinischen Probleme behoben sind. Die Gründe für ihren Rückzug werden vollständig im Fallberichtsformular (CRF) dokumentiert. Bewertung von unerwünschten Ereignissen Bei allen rekrutierten Teilnehmern wird eine vollständige körperliche Untersuchung durchgeführt, die eine allgemeine und eine systemische Untersuchung umfasst. Sicherheit und Verträglichkeit des Studienverfahrens werden basierend auf klinischen und Laborbeurteilungen während der Nachsorge gemäß den NIH/NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 bewertet. (CTCAE 2010) Unerwünschte Ereignisse werden während des Studienzeitraums aufgezeichnet. Die Informationen über das Auftreten aller unerwünschten Ereignisse werden durch Befragung sowie die bei der körperlichen Untersuchung aufgezeichneten Ergebnisse eingeholt. Alle UEs werden auf dem Formular für unerwünschte Ereignisse im CRF/Datenerfassungstool mit den folgenden Informationen aufgezeichnet: Dauer (Start- und Enddatum); Schweregrad (leicht, mittel, schwer); Muster, Kausalität (Beziehung zu den Studienmedikamenten) und ergriffene Maßnahme(n) sowie gegebenenfalls Endpunkt.

Intensität/Schweregrad: Einstufung gemäß NIH/NCI CTCAE in Grad 1 (leicht), 2 (mäßig), 3 (schwer) und 4 (potenziell lebensbedrohlich).

Der Prüfarzt wird (im entsprechenden Abschnitt des CRF) jede Änderung gegenüber den Ausgangswerten kommentieren, die als klinisch relevant angesehen wird.

Beschleunigte Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Der Prüfarzt meldet schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), die während der Studiendauer aufgetreten sind oder beobachtet wurden, dem Data Safety and Monitoring Committee (DSMC). Sobald ein SAE festgestellt wurde, muss das Alarmformular innerhalb von 24 Stunden nach Feststellung des SAE per Telefonanruf (dann per E-Mail) gesendet werden, gefolgt vom Formular „Bericht über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ (inklusive Kopien). in der Ermittlerakte) innerhalb von 5 Werktagen. Bei unvollständigen Angaben muss der Prüfer schnellstmöglich Folgeinformationen liefern, wiederum unter Verwendung des SAE-Berichtsformulars. Zu den Informationen gehören die Einzelheiten der Teilnehmer, Studiennummer des Teilnehmers, Datum der Verabreichung, Nummer des Krankenhauses des Teilnehmers, eingenommenes Studienmedikament, Beginn des Ereignisses, Art des unerwünschten Ereignisses, Klassifizierung des unerwünschten Ereignisses, Beziehung zum Studienagenten, Unerwartetheit und Nachsorge. Der leitende Prüfarzt stellt den SAE-Bericht bei Bedarf der nationalen Ethikkommission zur Verfügung. Alle SAE werden auch auf der AE-Seite des Datenerfassungsformulars oder des Fallberichtsformulars (CRF) aufgezeichnet.

DATENVERWALTUNG UND ANALYSEPLAN Datenerfassung und -eingabe Die Daten werden mithilfe eines vorgetesteten Fragebogens erfasst, den der Prüfarzt und die Assistenten der Studie ausgefüllt haben. Der Forschungsassistent folgt dem Teilnehmer zum Operationssaal und sammelt Informationen über die Einzelheiten des Verfahrens gemäß den Anweisungen des CRF. Der Assistent wird den Blutverlust abschätzen. Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten werden täglich überprüft und vor der Speicherung geordnet. Der Hauptforscher bereinigt, kompiliert, codiert, speichert und gibt die Daten unter Verwendung von Epidata doppelt in eine Computerdatenbank ein, die dann unter Verwendung von STATA Data Handling and Record Keeping auf einer Intention-to-Treat-Basis analysiert werden. Alle Studiendaten werden sein in den Erhebungsinstrumenten oder CRF (Anhang III) erfasst. Nur die Ermittler und autorisierten Mitarbeiter gemäß der Liste der autorisierten Unterzeichner (ASF) sind berechtigt, Einträge auf den CRFs vorzunehmen. CRFs sollten in englischer Sprache ausgefüllt werden.

Ausgefüllte Datenerfassungsinstrumente werden vom Prüfer datiert und unterschrieben. Alle klinischen Daten werden in das Krankenhausblatt eingetragen, von wo aus eine Rückübersetzung in die Erfassungsinstrumente erfolgt. Original-Labordaten werden an die Krankenhausdatei angehängt und nur die Ergebnisse werden in Datenerfassungstools übertragen. Datenerfassungsinstrumente werden unter Verschluss gehalten.

Nach Fertigstellung der Erhebungsinstrumente durch den Prüfarzt überprüft der klinische Monitor die Vollständigkeit und Richtigkeit, bevor er sie an den Statistiker sendet. Die Daten werden doppelt in eine Datenbank (Epi-data Software Version 3.1) eingegeben, wo Computerprüfungen verwendet werden, um ausgewählte Protokollverletzungen und Datenfehler zu identifizieren. Ersuchen um Klarstellungen oder Korrekturen werden bei Bedarf an den Ermittler gesendet. Die statistische Auswertung erfolgt nach Abschluss aller Abfragen und Sperrung der Daten. Es wird eine ID-Nummer (Randomisierungsnummer) verwendet.

ANALYSE DER ERGEBNISSE Beschreibung der statistischen Methoden Die Datenanalyse wird unter Verwendung der Software STATA Version 14.0 durchgeführt.

Abhängige Variablen Alle primären und sekundären Endpunkte für die Wirksamkeit werden unter Verwendung deskriptiver Statistiken zur Messung der zentralen Tendenz (Mittelwert, Median) und der Streuung (Standardabweichung, Bereich, 95 %-KI-Werte) oder gegebenenfalls der Häufigkeit und des Prozentsatzes zusammengefasst. Die Hauptanalyse der Wirksamkeitsparameter erfolgt nach dem Intention-to-treat-Ansatz. Der t-Test oder Mann-Whitney-U-Test des Schülers wird verwendet, um den Unterschied im mittleren Blutverlust zu beurteilen. Es wird ein 95%-Konfidenzintervall verwendet und die Koeffizienten zwischen den beiden Gruppen für den mittleren intraoperativen Blutverlust, den Mittelwert in der Differenz der prä- und postoperativen Hämoglobinwerte, die mittlere Operationsdauer und die Transfusionsraten werden als Maß für den Zusammenhang analysiert . Die Signifikanz wird mit einem p-Wert von 0,05 oder weniger angegeben.

Sekundäre Endpunkte für die Sicherheit werden deskriptiv zusammengefasst. UE werden mit deskriptiven Maßen nach Zeitpunkt (Mittelwert, Median und Standardabweichung, Bereich oder 95 %-KI-Werte) und Klassifizierungen gemäß den Referenzbereichen zusammengefasst. Die Hauptanalyse für Sicherheitsvariablen erfolgt nach dem Intention-to-treat (ITT)-Ansatz. Der Vergleich kategorialer Variablen (Inzidenz unerwünschter Ereignisse) zwischen den beiden Behandlungsgruppen erfolgt unter Verwendung von χ2 oder dem exakten Fisher-Test. Es wird eine Tabelle erstellt, die Nebenwirkungen und Verträglichkeit zusammenfasst. Die Endpunkte werden dann unter Verwendung eines Log-Rank-Tests verglichen, um festzustellen, ob die Unterschiede statistisch signifikant waren.

Unabhängige Variablen Es wird eine Schichtung durchgeführt, um die unabhängigen Auswirkungen der Merkmale der Teilnehmer auf die verschiedenen Endpunkte zu bewerten. Risikoschätzungen für mehrere Schichten werden anhand von Mantel Haenzel (MH)-Schätzungen des RR untersucht.

Zu präsentierende Abbildungen und Tabellen umfassen: Grundlinieneigenschaften, Wirkung von Misoprostol und Standardversorgung auf die mittlere Menge an intraoperativem Blutverlust, mittlere Differenz der Hämoglobinkonzentration und Operationszeiten und Parameter zur Anzeige der Arzneimittelsicherheit.

Direkter Zugang zu Quelldaten/-dokumenten Der Prüfer wird schriftlich zustimmen, dass der Prüfer/die Institution klinischen Monitoren, der Überprüfung durch das Institutional Review Board (IRB) und behördlichen Inspektionen direkten Zugang zu den Quelldokumenten gewährt.

Qualitätskontrolle/Qualitätssicherung Diese Studie wird in Übereinstimmung mit „Good Clinical Practice“ (GCP) und allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen durchgeführt, einschließlich der neuesten Version der Deklaration von Helsinki (Oktober 2013). Der Prüfarzt wird Qualitätssicherung und Qualität implementieren und aufrechterhalten Kontrollsysteme mit schriftlichen Standardarbeitsanweisungen (SOPs), um sicherzustellen, dass die Studie durchgeführt wird und Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll, GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen generiert, aufgezeichnet und gemeldet werden.

Das Studienteam besteht aus 5 Forschungskrankenschwestern, einem Hauptforscher und 2 klinischen Studienmonitoren. Die Research Nurses verfügen mindestens über einen Diplomstudiengang in der Krankenpflege.

Vor Beginn der Studie stellt der Prüfer sicher, dass das gesamte Forschungspersonal eine Schulung gemäß GCP durchlaufen hat. Sie werden Revisionen der Arzneimittelverabreichung und Infektionskontrolle haben. Es wird einen Nachtest geben, um die Kompetenz des Forschungspersonals zu bewerten, bevor es an der Studie beteiligt werden kann.

Vor der Einschreibung eines Teilnehmers am Standort überprüft der Prüfarzt das Protokoll und alle studienbezogenen Verfahren, Informationen zu Studienmedikamenten, Verfahren zum Einholen der Einverständniserklärung, Verfahren zum Melden unerwünschter Erfahrungen und Verfahren zum Ausfüllen der Datenerfassungsinstrumente.

Standardisierte digitale Waagen, die auf zwei Dezimalstellen in Gramm kalibriert sind, werden jedem der Standorte zur Verfügung gestellt. Diese werden vor jeder Messung auf Null zurückgesetzt. Für jeden Fall werden vorgewogene Einweg-Trockenmopps verwendet.

Der klinische Monitor plant regelmäßig Überwachungsbesuche vor Ort. Während dieser Besuche werden die in den Erfassungstools aufgezeichneten Informationen anhand von Quelldokumenten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft. Der klinische Monitor überprüft das Einwilligungsverfahren, die Verantwortlichkeit und Aufbewahrung des Produkts, die Studiendokumente und den Studienfortschritt. Der klinische Monitor wird überprüfen, ob der Prüfer das genehmigte Protokoll oder Änderungen (falls vorhanden) befolgt, sie/er wird die Studienverfahren beobachten und alle Probleme mit dem Prüfer besprechen. Überwachungsbesuche werden im Überwachungsprotokoll am Standort des Ermittlers aufgezeichnet.

Verifizierung der Quelldaten (Verifizierung der Daten durch Abgleich der Einträge der Erhebungsinstrumente mit Original-Laborberichten und anderen Teilnehmerunterlagen des Prüfarztes): Alle Daten werden für jeden Teilnehmer überprüft. Dazu gehören: Teilnehmeridentifikation, Einverständniserklärung, Auswahlkriterien, Arzneimittelverabreichung, unerwünschte Ereignisse, primäre und sekundäre Wirksamkeit und Sicherheitsparameter. Der Prüfer sorgt für die Aufbewahrung der Teilnehmeridentifikationsliste für mindestens 15 Jahre nach Abschluss oder Abbruch der Studie. Der Ermittler ist verpflichtet, alle Teilnehmerakten und Quelldokumente 10 Jahre lang aufzubewahren.

DATENSICHERHEIT Die Daten werden auf zwei getrennten Laufwerken und Flash-Disks gespeichert, die an getrennten und sicheren Orten aufzubewahren sind. Zur Rekrutierung von Studienpersonal wird vor dem formellen Studienbeginn ein Fragebogen-Pretest durchgeführt. Sie werden in der Verwendung des Fragebogens, Patientenansprache, Verblindung, Interventionsverwaltung sowie Bewertung und Überwachung von Behandlungserfolg und -versagen geschult. Die Fragebögen werden vom Forscher vor der Datenerhebung erneut überprüft, um Fehler zu vermeiden, die von den wissenschaftlichen Mitarbeitern übersehen wurden.

DATENSICHERHEITSÜBERWACHUNGSKOMITEE UND SICHERHEITSÜBERWACHUNGSKOMITEE (DSMC) Die Mitglieder des Datensicherheitsüberwachungsgremiums (DSMB) bestehen aus fünf Mitgliedern, die aus unabhängigen klinischen Experten bestehen. Kein Ermittler, der direkt an der Betreuung der rekrutierten Probanden beteiligt ist, wird Mitglied des DSMC sein. Bei Bedarf können Ad-hoc-Sitzungen einberufen werden. Der Hauptprüfarzt ist für die kontinuierliche genaue Überwachung aller Nebenwirkungen verantwortlich, die bei rekrutierten Probanden auftreten könnten.

Datenschutz und Vertraulichkeit der Teilnehmerdaten Der Prüfer und andere Mitglieder des Studienteams behandeln alle Informationen im Zusammenhang mit dieser Studie sowie alle Daten und Aufzeichnungen, die im Verlauf der Durchführung der Studie generiert werden, und werden die Informationen, Daten oder Aufzeichnungen nicht für andere Zwecke verwenden andere Zwecke als die in dieser Studie angegebenen.

Datenerfassungstools oder andere Dokumente identifizieren einen Patienten nur anhand der Initialen und der Nummer. Der Prüfer führt in seiner Akte eine Patientenidentifikationsliste und ein Screening-/Einschreibungsprotokoll. Auf Aufzeichnungen wird immer mit Code und nicht mit Namen verwiesen.

Zwischenanalysen werden einmal (in der Mitte der Teilnehmerrekrutierung) während der Studie durchgeführt, um die Rekrutierung und Sicherheit der Studienteilnehmer zu bewerten. Die Zwischenanalyse wird von einem unabhängigen Statistiker des DSMC durchgeführt und berücksichtigt die folgenden Abbruchregeln.

STOPPREGELN Pococks Ansatz der Stoppregeln wird verwendet, da er das gleiche Signifikanzniveau bei der Zwischenanalyse und der endgültigen Datenanalyse der Studie bietet. Diese Studie wird abgebrochen, wenn; -

1. Behandlungsstandards bei der Blutungskontrolle bei offener Myomektomie ändern sich hin zur präoperativen Anwendung von Misoprostol vor Abschluss und Veröffentlichung der Forschungsergebnisse.
2. Der mittlere Unterschied im Blutverlust zwischen dem Placeboarm und dem Interventionsarm beträgt mehr als 30 % bei der Zwischenanalyse.
3. Letalität durch Intervention. Der Nachweis des Todes eines Teilnehmers durch die Verwendung von vaginalem Misoprostol führt zum sofortigen Abbruch der Studie.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN:

Es wird eine Genehmigung von Regulierungs-/Aufsichtsbehörden eingeholt.

Vertraulichkeitszusicherungen Die von den Patienten bereitgestellten Informationen werden vertraulich behandelt. Niemand außer dem Hauptermittler hat Zugriff darauf. Anstelle des Namens wird eine dem Patienten und dem Studienpersonal bekannte Studiennummer verwendet.

Keine Interessenkonflikte zu deklarieren.

Teilnehmerinformationen und Einverständniserklärung Alle potenziellen Teilnehmer erhalten Informationen über die Studie und können entscheiden, ob sie teilnehmen oder nicht, wobei zugesichert wird, dass keine Kompromisse bei der bereitgestellten Versorgung eingegangen werden. Forschungsassistenten, die nicht Teil des Betreuungsteams sein werden, werden an diesem Screening der Teilnehmer beteiligt, um Verzerrungen bei der Rekrutierung zu minimieren