ユーイング肉腫におけるパルボシクリブ + ガニツマブ

包含基準:

• -登録時の年齢が12歳以上50歳以下。
• -16歳以上の患者のカルノフスキー全身状態≧50％、患者のランスキー≧50％

• 疾患要件: 参加者は再発性または難治性のユーイング肉腫に以下の症状を呈している必要があります。

  • -以前に放射線療法を受けていないか、以前の放射線療法後に進行した少なくとも1つのRECIST測定可能部位を含む、研究登録時のRECIST測定可能疾患;
  • -ユーイング肉腫またはPNETと一致する組織学的診断;と
  • FISH、RT-PCR、または次世代シーケンシングなど、EWSR1 または FUS (TLS としても知られる) が関与する転座の分子的証拠。 転座パートナーがわかっている場合は、ETS ファミリーに属している必要があります (つまり、 FLI1 または ERG)。
• 参加者は、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果がない疾患にかかっている必要があります。
• 患者は、セクション3.1.6に記載されているように、臓器機能を除くすべての以前の抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン5グレード1）。 患者は、登録前に次の最小ウォッシュアウト期間を満たす必要があります。
• 骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも14日後（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は42日）。

• 放射線療法:

  • 局所緩和XRT（スモールポート）の少なくとも14日後。
  • 頭蓋脊髄XRT後、または骨盤の放射線が50％を超える場合は、少なくとも90日が経過している必要があります。
  • TBI または肺を含む胸部放射線照射後、少なくとも 6 か月が経過している必要があります。
  • その他の実質的な骨髄放射線がある場合は、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
• 低分子生物学的療法：生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日間。 既知の有害事象が 7 日を超えて発生しているエージェントの場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 延長期間が必要な場合は、これについて検討し、研究委員長が承認する必要があります。
• モノクローナル抗体：抗体の最後の投与から少なくとも21日が経過している必要があります。
• 骨髄増殖因子: 長時間作用型増殖因子の最終投与後、少なくとも 14 日間 (例: Neulasta®) または短時間作用型成長因子の 7 日後。
• 免疫療法: 免疫療法の完了から少なくとも 4 週間 (例: セクション 3.1.5.4 で説明されている免疫効果を伴うモノクローナル抗体は別として。
• 幹細胞注入または細胞療法: 患者は、移植片対宿主病の証拠がなく、移植、幹細胞注入、または細胞療法から少なくとも 42 日が経過している必要があります。
• 大手術：前の大手術から少なくとも2週間。 注: 生検および中心線の留置/除去は大手術とは見なされません。
• CDK4/6 および IGF-1R 阻害剤: 参加者は以前に CDK4/6 阻害剤を投与されていてはなりません。 IGF-1R 治療中に患者が再発しなかった場合、IGF-1R 阻害剤による以前の治療は許可されます。 -患者は、CDK4 / 6阻害剤とIGF-1R阻害剤の組み合わせによる以前の治療を受けてはなりません。
• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器機能を持っている必要があります。

• 疾患による骨髄への関与が知られていない被験者の血液学的要件：

  • -絶対好中球数≥1000 /uL
  • ヘモグロビン≧8g/dL（輸血可）
  • -血小板≧100,000 /uLおよび輸血非依存、CBCが適格性を文書化する前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義されています。

• 臨床的に示された骨髄生検で実証された、疾患による骨髄の関与を伴う被験者の血液学的要件：

  • -絶対好中球数> 750 /uL
  • ヘモグロビン≧8g/dL（輸血可）
  • -血小板≧50,000 /uLおよび輸血非依存、CBCが適格性を文書化する前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義されています。
  • 血小板輸血または赤血球輸血に抵抗性があることは知られていません。

• 肝機能:

  • 総ビリルビン≤ 1.5 x 年齢の正常上限 総ビリルビンが年齢の正常上限の 2 x 未満であり、直接ビリルビンが正常範囲内であるギルバート症候群の患者は許可されます。
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L この研究の目的では、ALT の ULN は 45 U/L です
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L この調査の目的では、AST の ULN は 90 U/L です。
  • 血清アルブミン≧2g/dL

• 腎機能:

  -- 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 男性 女性

  • 12歳から13歳未満 1.2 1.2
  • 13歳から16歳未満 1.5 1.4
  • 16歳以上 1.7 1.4 または
• クレアチニンクリアランス≧70mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。
• -適切な心臓機能：ECGでQTc≤480ミリ秒
• 適切な消化管機能: 下痢 < CTCAE バージョン 5 によるグレード 2
• 適切な代謝機能: 抗高血糖剤を使用していない空腹時血糖値が 160 mg/dL 以下 (または 8.9 mmol/L 以下)。 ランダム グルコースが 160 mg/dL 以下 (または 8.9 mmol/L 以下) の場合、空腹時値を取得する必要はありません。

• エージェント固有の追加要件

  • 患者はカプセルを飲み込むことができなければなりません。
  • CNS転移性疾患の患者の場合、ベースラインの神経学的欠損（発作を含む）は、研究登録の少なくとも1週間前から安定している必要があります。
• -施設で承認されたインフォームドコンセント手順を使用して、インフォームドコンセントを提供する患者（または親または法定代理人、未成年者の場合）を理解する能力および/または意欲。

除外基準:

• 患者は、以下の併用薬を受けていてはなりません。

  -- 中枢神経系転移性疾患の場合を除き、全身性コルチコステロイドの薬理学的用量。 コルチコステロイドを投与されている CNS 転移性疾患の患者については、プロトコル文書のセクション 3.1.6.7 に登録する前の 7 日間、用量を一定にするか、または減少させる必要があります。 すべての患者について、全身の生理学的補充ステロイド、局所および/または吸入コルチコステロイドの受領は許容されます。

• -登録から7日以内にCYP3A4の強力な阻害剤または誘導剤である薬物療法を受けている患者（禁止されている薬物については、付録B、表10を参照）
• -付録Bの表12に概説されているように、有意なQTc延長を引き起こす薬物療法を受けている患者。
• RB1 遺伝子の配列決定を伴う腫瘍分子検査を受け、RB1 変異または喪失が認められた患者は除外されます。
• 肺炎の既往歴のある患者は除外されます。
• 妊娠中の参加者は、発育中のヒト胎児に対するパルボシクリブとガニツマブの影響が不明であるため、この研究には参加しません。
• パルボシクリブとガニツマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、授乳中の母親は適格ではありません。
• 出産または父親になる可能性のある参加者は、パルボシクリブまたはガニツマブのいずれかの最終投与後 30 日までを含め、参加全体を通じて適切な避妊法（ホルモン避妊薬、子宮内避妊器具、二重バリア法、または完全禁欲）を使用することに同意する必要があります。最後に投与されました。
• -パルボシクリブまたはガニツマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -次のいずれかの個人歴を持つ参加者：内因性心臓病因による失神（血管迷走神経エピソードまたは脱水/起立による失神は参加者を除外しないことに注意してください）、病的心室性不整脈（これに限定されませんが、心室頻脈を含む）および心室細動)、または突然の心停止。
• -既知のHIV、B型肝炎、および/またはC型肝炎の患者（スクリーニングの一部として検査は必要ありません）。
• -1型または2型糖尿病の既知の病歴を持つ患者。
• 腸閉塞や炎症性腸疾患など、パルボシクリブの吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患または障害のある患者。
• 40 kg 未満の患者は、パルボシクリブを非体重/非 BSA ベースの均一投与で使用する場合、除外されます。