Palbociclib + Ganitumab Ewing-szarkómában

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 12 év és ≤ 50 év a beiratkozáskor.
• Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥ 50% a betegeknél

• Betegségre vonatkozó követelmények: A résztvevőknek kiújult vagy refrakter Ewing-szarkómával kell rendelkezniük:

  • RECIST mérhető betegség a vizsgálatba való belépéskor, beleértve legalább egy olyan RECIST mérhető helyet, amelyet korábban nem sugároztak be, vagy amely a korábbi sugárkezelést követően progressziót mutatott;
  • Ewing-szarkómának vagy PNET-nek megfelelő szövettani diagnózis; és
  • Az EWSR1-et vagy FUS-t (más néven TLS-t) érintő transzlokáció molekuláris bizonyítékai, például FISH, RT-PCR vagy következő generációs szekvenálás. Ha ismert a transzlokációs partner, annak az ETS családhoz kell tartoznia (pl. FLI1 vagy ERG).
• A résztvevőknek olyan betegségben kell szenvedniük, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések.
• A betegeknek teljesen felépülniük kell (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai [CTCAE] 5. verzió, ≤1 fokozat) az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, kivéve a szervfunkciókat, amint azt a 3.1.6. A betegeknek a következő minimális kiürülési időszakokat kell teljesíteniük a felvétel előtt:
• Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 14 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nap nitrozourea vagy mitomicin C esetén).

• Sugárterápia:

  • Legalább 14 nappal a helyi palliatív XRT (kis port) után;
  • Legalább 90 napnak el kell telnie a craniospinalis XRT után, vagy ha a medence >50%-a besugárzott;
  • Legalább 6 hónapnak el kell telnie a TBI vagy a tüdőt érintő mellkasi besugárzás után;
  • Legalább 42 napnak el kell telnie egyéb jelentős csontvelő-sugárzás esetén;
• Kis molekulájú biológiai terápia: Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagját követően. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események 7 napon túl lépnek fel, ezt az időtartamot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amelyen belül a nemkívánatos események előfordulása ismert. Ha meghosszabbított időtartamra van szükség, ezt meg kell vitatni és jóvá kell hagynia a tanszékvezetővel.
• Monoklonális antitest: Legalább 21 napnak el kell telnie az utolsó antitest adag után.
• Mieloid növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja után (pl. Neulasta®) vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor után.
• Immunterápia: Az immunterápia befejezése óta legalább 4 hét (pl. tumorvakcinák) eltekintve a 3.1.5.4.
• Őssejt-infúzió vagy sejtterápiák: A betegnek nem lehet bizonyítéka a graft versus host betegségre, és legalább 42 napnak el kell telnie a transzplantáció, az őssejt-infúzió vagy a sejtterápia után.
• Nagy műtét: Legalább 2 héttel az előző nagy műtéti beavatkozás után. Megjegyzés: A biopszia és a központi vonal elhelyezése/eltávolítása nem minősül nagy műtétnek.
• CDK4/6 és IGF-1R gátlók: A résztvevő nem kapott korábban CDK4/6 gátlót. Az IGF-1R gátlóval történő előzetes kezelés megengedett, ha a beteg nem jelentkezett visszaesésben az IGF-1R terápia alatt. A betegek nem részesülhetnek korábban CDK4/6-gátló és IGF-1R-gátló kombinációs kezelésben.
• A résztvevőknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint.

• Hematológiai követelmények olyan alanyok számára, akiknél nem ismert a csontvelő betegség által okozott érintettség:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transzfúzió megengedett)
  • A vérlemezkék száma ≥100 000 /uL és a transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 7 napig a CBC előtt, dokumentálva a jogosultságot.

• Klinikailag indikált csontvelő-biopsziával kimutatott hematológiai követelmények a csontvelő betegség által érintett alanyok számára:

  • Abszolút neutrofilszám >750 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transzfúzió megengedett)
  • A vérlemezkék száma ≥50 000 /uL és a transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 7 napig a CBC előtt, dokumentálva a jogosultságot.
  • Nem ismert, hogy ellenálló a vérlemezke- vagy vörösvértest-transzfúzióval szemben.

• Májfunkció:

  • Összbilirubin ≤ 1,5-szerese az életkori normálérték felső határának Gilbert-szindrómás betegek, akiknél az összbilirubin a normál életkori felső határ 2-szerese, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Ebben a vizsgálatban az ALT ULN értéke 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Ebben a vizsgálatban az AST ULN értéke 90 U/L
  • Szérum albumin ≥ 2 g/dl

• Vesefunkció:

  -- A szérum kreatininszint kor/nem alapján, az alábbiak szerint: Maximális szérum kreatinin (mg/dl) férfi nő

  • 12 és < 13 év között 1,2 1,2
  • 13 és < 16 év között 1,5 1,4
  • ≥ 16 év 1,7 1,4 Or
• Kreatinin-clearance ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• Megfelelő szívműködés: QTc ≤ 480 msec EKG-n
• Megfelelő GI funkció: Hasmenés < 2. fokozat a CTCAE 5-ös verziója szerint
• Megfelelő metabolikus funkció: Éhgyomri glükóz ≤ 160 mg/dl (vagy < 8,9 mmol/L) antihiperglikémiás szerek alkalmazása nélkül. Ha a véletlenszerű glükóz ≤ 160 mg/dl (vagy ≤ 8,9 mmol/L), nem kell éhgyomri értéket meghatározni.

• További ügynök-specifikus követelmények

  • A betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére.
  • A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél minden kiindulási neurológiai hiánynak (beleértve a rohamokat is) stabilnak kell lennie legalább egy hétig a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Képes megérteni és/vagy a beteg (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú) hajlandó tájékozott beleegyezését adni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárás alkalmazásával.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem kaphatnak egyidejűleg a következő gyógyszerek egyikét sem:

  - A szisztémás kortikoszteroidok farmakológiai dózisai, kivéve, ha a központi idegrendszeri metasztatikus betegségre vonatkozik. A központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő, kortikoszteroid kezelésben részesülő betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük a regisztrációt megelőző 7 napon keresztül, a protokolldokumentum 3.1.6.7. szakasza. Minden beteg számára elfogadható a szisztémás fiziológiás helyettesítő szteroidok, helyi és/vagy inhalációs kortikoszteroidok.

• Olyan betegek, akik a beiratkozást követő 7 napon belül olyan gyógyszereket kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok (a tiltott gyógyszereket lásd a B. függelék 10. táblázatában)
• A B. függelék 12. táblázatában leírtak szerint jelentős QTc-megnyúlást okozó gyógyszereket kapó betegek.
• Azok a betegek, akiknél tumormolekuláris vizsgálatot végeztek az RB1 gén szekvenálásával, és RB1 mutációt vagy elvesztést észleltek, kizárásra kerülnek.
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében tüdőgyulladás szerepel, kizárásra kerül.
• Terhes résztvevők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mivel a palbociklib és a ganitumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert.
• Mivel a szoptató csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya palbociklib- és ganitumab-kezelése miatt, a szoptató anyák nem jogosultak erre.
• A fogamzóképes vagy apaképes résztvevőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális fogamzásgátlás, méhen belüli eszköz, kettős gát módszer vagy teljes absztinencia) alkalmazásába a részvételük során, beleértve a palbociklib vagy ganitumab utolsó adagját követő 30 napig is utoljára adták be.
• A palbociklibhez vagy ganitumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Azok a résztvevők, akiknek személyes anamnézisében szerepel a következők bármelyike: belső szívi etiológiájú ájulás (megjegyzendő, hogy a vazovagális epizódok vagy a kiszáradás/orthostasis miatti ájulás NEM zárja ki a résztvevőt), kóros kamrai aritmiák (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és kamrafibrilláció), vagy hirtelen szívmegállás.
• Ismert HIV-fertőzésben, hepatitis B-ben és/vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek (a szűrés részeként nem szükséges a vizsgálat).
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitus szerepel.
• Gyomor-bélrendszeri betegségben vagy olyan rendellenességben szenvedő betegek, akik megzavarhatják a palbociklib felszívódását, például bélelzáródásban vagy gyulladásos bélbetegségben.
• A 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek kizárásra kerülnek, ha a palbociklibet nem súly/nem BSA-alapú lapos adagolás mellett alkalmazzák.