Palbociclib + Ganitumab I Ewing Sarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 12 år och ≤ 50 år vid tidpunkten för inskrivningen.
• Karnofsky prestationsstatus ≥ 50 % för patienter ≥ 16 år och Lansky ≥ 50 % för patienter

• Sjukdomskrav: Deltagare måste ha återfall eller refraktär Ewing-sarkom med:

  • RECIST mätbar sjukdom vid studiestart, inklusive minst ett RECIST mätbart ställe som antingen inte har utstrålats tidigare eller som har haft progression efter tidigare strålbehandling;
  • Histologisk diagnos förenlig med Ewing-sarkom eller PNET; och
  • Molekylära bevis på translokation som involverar EWSR1 eller FUS (även känd som TLS), såsom FISH, RT-PCR eller nästa generations sekvensering. Om translokationspartnern är känd måste den tillhöra ETS-familjen (dvs. FLI1 eller ERG).
• Deltagarna måste ha en sjukdom för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi utom organfunktion som anges i avsnitt 3.1.6. Patienter måste uppfylla följande minsta tvättperioder före inskrivning:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 14 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar för nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålbehandling:

  • Minst 14 dagar efter lokal palliativ XRT (liten hamn);
  • Minst 90 dagar måste ha förflutit efter kraniospinal XRT eller om >50 % strålning av bäckenet;
  • Minst 6 månader måste ha förflutit efter TBI eller thoraxstrålning som involverar lungorna;
  • Minst 42 dagar måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning;
• Biologisk behandling med små molekyler: Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel med kända biverkningar som inträffar längre än 7 dagar, måste denna varaktighet förlängas utöver den tid då biverkningar är kända för att inträffa. Om förlängd varaktighet krävs bör detta diskuteras och godkännas av studieordföranden.
• Monoklonal antikropp: Minst 21 dagar måste ha förflutit efter den sista dosen antikropp.
• Myeloid tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta®) eller 7 dagar efter kortverkande tillväxtfaktor.
• Immunterapi: Minst 4 veckor efter avslutad immunterapi (t.ex. tumörvacciner) förutom monoklonala antikroppar med immuneffekter som omfattas av avsnitt 3.1.5.4.
• Stamcellsinfusion eller cellulära terapier: Patienten får inte ha några tecken på transplantat-mot-värdsjukdom och minst 42 dagar måste ha förflutit efter transplantation, stamcellsinfusion eller cellulär terapi.
• Större operation: Minst 2 veckor efter tidigare större kirurgiska ingrepp. Obs: Biopsi och placering/borttagning av centrallinje anses inte vara större operationer.
• CDK4/6- och IGF-1R-hämmare: Deltagaren får inte ha fått en tidigare CDK4/6-hämmare. Tidigare behandling med IGF-1R-hämmare är tillåten om patienten inte fick återfall under IGF-1R-behandling. Patienter får inte ha fått tidigare behandling med en kombination av CDK4/6-hämmare och IGF-1R-hämmare.
• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan.

• Hematologiska krav för försökspersoner utan känd benmärgspåverkan genom sjukdom:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusion tillåten)
  • Trombocyter ≥100 000 /uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 7 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.

• Hematologiska krav för försökspersoner med benmärgspåverkan genom sjukdom som påvisats på kliniskt indikerad benmärgsbiopsi:

  • Absolut neutrofilantal >750 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusion tillåten)
  • Trombocyter ≥50 000 /uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 7 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.
  • Inte känt för att vara motståndskraftigt mot blodplätts- eller röda blodkroppstransfusioner.

• Leverfunktion:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns för ålder Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin < 2 x övre normalgräns för ålder och ett direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L För syftet med denna studie är ULN för ALT 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L För syftet med denna studie är ULN för AST 90 U/L
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Njurfunktion:

  -- Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande: Maximalt serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna

  • 12 till < 13 år 1.2 1.2
  • 13 till < 16 år 1,5 1,4
  • ≥ 16 år 1,7 1,4 Or
• Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Tillräcklig hjärtfunktion: QTc ≤ 480 msek på EKG
• Adekvat GI-funktion: Diarré < grad 2 av CTCAE version 5
• Adekvat metabolisk funktion: Fasteglukos ≤ 160 mg/dL (eller < 8,9 mmol/L) utan användning av antihyperglykemiska medel. Om slumpmässigt glukosvärde ≤ 160 mg/dL (eller ≤ 8,9 mmol/L) behöver inte fastevärde erhållas.

• Ytterligare agentspecifika krav

  • Patienter måste kunna svälja kapslar.
  • För patienter med metastaserad CNS-sjukdom måste alla neurologiska underskott (inklusive anfall) vara stabila i minst en vecka före studieregistreringen.
• Förmåga att förstå och/eller viljan hos patienten (eller föräldern eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig) att ge informerat samtycke, med hjälp av en institutionellt godkänd procedur för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte få någon av följande mediciner samtidigt:

  -- Farmakologiska doser av systemiska kortikosteroider om inte för CNS-metastaserande sjukdom. För patienter med metastaserad CNS-sjukdom som får kortikosteroider bör de ha en stabil eller minskande dos under de 7 dagarna före registreringen, avsnitt 3.1.6.7 i protokolldokumentet. För alla patienter är mottagande av systemiska fysiologiska ersättningssteroider, topikala och/eller inhalerade kortikosteroider acceptabelt.

• Patienter som får läkemedel som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 7 dagar efter inskrivningen (se bilaga B, tabell 10 för förbjudna läkemedel)
• Patienter som får mediciner som orsakar betydande QTc-förlängning enligt tabell 12 i bilaga B.
• Patienter som har genomgått molekylär tumörtestning med sekvensering av RB1-genen och befunnits ha RB1-mutation eller -förlust kommer att exkluderas.
• Patienter med en historia av pneumonit kommer att exkluderas.
• Gravida deltagare kommer inte att delta i denna studie eftersom effekterna av palbociclib och ganitumab på det växande mänskliga fostret är okända.
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med palbociclib och ganitumab, är ammande mödrar inte kvalificerade.
• Deltagare som kan bli fertil eller födande måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmedel, intrauterin anordning, dubbelbarriärmetod eller total abstinens) under hela sitt deltagande, inklusive upp till 30 dagar efter sista dosen av palbociclib eller ganitumab, beroende på vilket som än administrerades senast.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som palbociclib eller ganitumab.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagare med en personlig historia av något av följande: synkope på grund av en inneboende hjärtetiologi (observera att synkope på grund av vasovagala episoder eller uttorkning/ortostas INTE skulle utesluta en deltagare), patologiska ventrikulära arytmier (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och kammarflimmer), eller plötsligt hjärtstillestånd.
• Patienter med känd HIV, hepatit B och/eller hepatit C (testning krävs inte som en del av screening).
• Patienter med en känd historia av typ 1 eller typ 2 diabetes mellitus.
• Patienter med gastrointestinala sjukdomar eller störningar som kan störa absorptionen av palbociclib, såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsjukdom.
• Patienter < 40 kg kommer att uteslutas vid användning av palbociclib vid icke-vikt/icke-BSA-baserad platt dosering.