Palbociclib + Ganitumab bei Ewing-Sarkom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 12 Jahre und ≤ 50 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
• Karnofsky-Performance-Status ≥ 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 50 % für Patienten

• Krankheitsvoraussetzung: Die Teilnehmer müssen ein rezidiviertes oder refraktäres Ewing-Sarkom haben mit:

  • RECIST-messbare Erkrankung bei Studieneintritt, einschließlich mindestens einer RECIST-messbaren Stelle, die entweder zuvor nicht bestrahlt wurde oder die nach vorheriger Strahlentherapie eine Progression hatte;
  • Histologische Diagnose im Einklang mit Ewing-Sarkom oder PNET; und
  • Molekularer Nachweis einer Translokation mit EWSR1 oder FUS (auch bekannt als TLS), wie FISH, RT-PCR oder Sequenzierung der nächsten Generation. Wenn der Translokationspartner bekannt ist, muss er zur ETS-Familie gehören (d. h. FLI1 oder ERG).
• Die Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5 Grad ≤1), mit Ausnahme der Organfunktion, wie in Abschnitt 3.1.6 angegeben. Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:
• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).

• Strahlentherapie:

  • Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port);
  • Mindestens 90 Tage müssen nach kraniospinaler XRT verstrichen sein oder wenn >50 % Bestrahlung des Beckens;
  • Mindestens 6 Monate müssen nach einem TBI oder einer Bestrahlung des Thorax mit Beteiligung der Lunge vergangen sein;
  • Mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn andere erhebliche Knochenmarkbestrahlung;
• Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen mit bekannten Nebenwirkungen, die länger als 7 Tage auftreten, muss diese Dauer über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Wenn eine längere Dauer erforderlich ist, sollte dies mit der Studienleitung besprochen und genehmigt werden.
• Monoklonaler Antikörper: Seit der letzten Antikörperdosis müssen mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta®) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
• Immuntherapie: Mindestens 4 Wochen seit Abschluss der Immuntherapie (z. Tumorimpfstoffe) mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern mit immunologischen Wirkungen, die unter Abschnitt 3.1.5.4 behandelt werden.
• Stammzellinfusion oder Zelltherapien: Der Patient darf keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen und mindestens 42 Tage nach der Transplantation, Stammzellinfusion oder Zelltherapie müssen vergangen sein.
• Größere Operation: Mindestens 2 Wochen nach vorherigem größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Die Biopsie und die Platzierung/Entfernung des Zentralkatheters gelten nicht als größere Operation.
• CDK4/6- und IGF-1R-Inhibitoren: Der Teilnehmer darf zuvor keinen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben. Eine vorherige Therapie mit IGF-1R-Inhibitoren ist zulässig, wenn der Patient während der IGF-1R-Therapie keinen Rückfall erlitten hat. Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit einer Kombination aus CDK4/6-Inhibitor und IGF-1R-Inhibitor erhalten haben.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.

• Hämatologische Anforderungen für Probanden ohne bekannte Knochenmarkbeteiligung durch Krankheit:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000 /uL
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt)
  • Thrombozyten ≥ 100.000 /uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 7 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Hämatologische Anforderungen für Patienten mit krankheitsbedingter Beteiligung des Knochenmarks, wie anhand einer klinisch indizierten Knochenmarkbiopsie nachgewiesen:

  • Absolute Neutrophilenzahl >750/uL
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion erlaubt)
  • Thrombozyten ≥50.000 /uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 7 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.
  • Es ist nicht bekannt, dass es gegenüber Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusionen resistent ist.

• Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x altersbezogene Obergrenze Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin < 2 x altersbezogener Obergrenze und einem direkten Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/l Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/l
  • AST (SGOT) ≤ 90 U/L Für die Zwecke dieser Studie beträgt der ULN für AST 90 U/L
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dl

• Nierenfunktion:

  -- Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich

  • 12 bis < 13 Jahre 1,2 1,2
  • 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4
  • ≥ 16 Jahre 1,7 1,4 Or
• Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Angemessene Herzfunktion: QTc ≤ 480 ms im EKG
• Angemessene GI-Funktion: Durchfall < Grad 2 nach CTCAE Version 5
• Angemessene Stoffwechselfunktion: Nüchternglukose ≤ 160 mg/dl (oder < 8,9 mmol/l) ohne Verwendung von Antihyperglykämiemitteln. Wenn der zufällige Glukosewert ≤ 160 mg/dl (oder ≤ 8,9 mmol/l) ist, muss kein Nüchternwert ermittelt werden.

• Zusätzliche agentenspezifische Anforderungen

  • Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken.
  • Bei Patienten mit ZNS-Metastasen müssen alle neurologischen Defizite (einschließlich Krampfanfälle) zu Studienbeginn mindestens eine Woche vor der Aufnahme in die Studie stabil sein.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder Elternteils oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines institutionell genehmigten Verfahrens der informierten Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine der folgenden Begleitmedikationen erhalten:

  -- Pharmakologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden, außer bei ZNS-Metastasen. Patienten mit metastasierten ZNS-Erkrankungen, die Kortikosteroide erhalten, sollten in den 7 Tagen vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, Abschnitt 3.1.6.7 des Protokolldokuments. Für alle Patienten ist der Erhalt von systemischen physiologischen Ersatzsteroiden, topischen und/oder inhalativen Kortikosteroiden akzeptabel.

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung Medikamente erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind (siehe Anhang B, Tabelle 10 für verbotene Medikamente)
• Patienten, die Medikamente erhalten, die eine signifikante QTc-Verlängerung verursachen, wie in Tabelle 12 von Anhang B beschrieben.
• Patienten, bei denen ein molekularer Tumortest mit Sequenzierung des RB1-Gens durchgeführt wurde und bei denen eine RB1-Mutation oder ein Verlust festgestellt wurde, werden ausgeschlossen.
• Patienten mit Pneumonitis in der Vorgeschichte werden ausgeschlossen.
• Schwangere Teilnehmerinnen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da die Auswirkungen von Palbociclib und Ganitumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Palbociclib und Ganitumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Mütter nicht geeignet.
• Teilnehmer im gebärfähigen oder gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme, einschließlich bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von Palbociclib oder Ganitumab, eine angemessene Verhütung (hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode oder vollständige Abstinenz) anzuwenden zuletzt verabreicht wurde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib oder Ganitumab zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer mit einer persönlichen Vorgeschichte von einem der folgenden: Synkope aufgrund einer intrinsischen kardialen Ätiologie (beachten Sie, dass eine Synkope aufgrund von vasovagalen Episoden oder Dehydratation/Orthostase einen Teilnehmer NICHT ausschließen würde), pathologische ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie). und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
• Patienten mit bekannter HIV-, Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion (kein Test im Rahmen des Screenings erforderlich).
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus.
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder Störungen, die die Resorption von Palbociclib beeinträchtigen könnten, wie z. B. Darmverschluss oder entzündliche Darmerkrankungen.
• Patienten < 40 kg werden ausgeschlossen, wenn Palbociclib in einer nicht auf das Körpergewicht/nicht auf der KOF basierenden Pauschaldosierung angewendet wird.