Palbociclib + Ganitumab 治疗尤文肉瘤

纳入标准：

• 入组时年龄 ≥ 12 岁且 ≤ 50 岁。
• ≥16 岁患者的 Karnofsky 体能状态≥ 50% 和患者的 Lansky ≥ 50%

• 疾病要求：参与者必须患有复发性或难治性尤文肉瘤：

  • 研究开始时的 RECIST 可测量疾病，包括至少一个 RECIST 可测量部位，该部位既往未接受过辐射，或在既往放疗后出现进展；
  • 组织学诊断符合尤文肉瘤或 PNET；和
  • 涉及 EWSR1 或 FUS（也称为 TLS）易位的分子证据，例如 FISH、RT-PCR 或下一代测序。 如果已知易位伙伴，则它必须属于 ETS 家族（即 FLI1 或 ERG）。
• 参与者必须患有标准治疗或姑息措施不存在或不再有效的疾病。
• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 第 5 版 ≤1 级），第 3.1.6 节所述的器官功能除外。 患者必须在入组前满足以下最短清除期：
• 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 14 天（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 42 天）。

• 放疗：

  • 局部姑息性 XRT（小端口）后至少 14 天；
  • 颅脊 XRT 后必须至少经过 90 天，或者骨盆辐射 >50%；
  • TBI 或涉及肺部的胸部放疗后必须至少过去 6 个月；
  • 如果有其他大量骨髓辐射，则必须至少经过 42 天；
• 小分子生物疗法：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于已知不良事件发生超过 7 天的药物，此持续时间必须延长到已知不良事件发生的时间之外。 如果需要延长持续时间，则应由研究主席讨论并批准。
• 单克隆抗体：最后一次抗体给药后必须至少经过 21 天。
• 骨髓生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta®) 或短效生长因子后 7 天。
• 免疫疗法：免疫疗法完成后至少 4 周（例如 肿瘤疫苗），除了第 3.1.5.4 节中涵盖的具有免疫作用的单克隆抗体。
• 干细胞输注或细胞疗法：患者必须没有移植物抗宿主病的证据，并且在移植、干细胞输注或细胞疗法后必须至少过去 42 天。
• 大手术：距离之前的大手术至少 2 周。 注意：活检和中心线放置/移除不被视为大手术。
• CDK4/6 和 IGF-1R 抑制剂：参与者之前不得接受过 CDK4/6 抑制剂。 如果患者在接受 IGF-1R 治疗期间没有复发，则允许之前使用 IGF-1R 抑制剂进行治疗。 患者之前不得接受过 CDK4/6 抑制剂和 IGF-1R 抑制剂的联合治疗。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。

• 对没有已知骨髓受累疾病的受试者的血液学要求：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1000 /uL
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（允许输血）
  • 血小板≥100,000 /uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 7 天未接受血小板输注。

• 临床指示的骨髓活检表明，疾病对骨髓受累的受试者的血液学要求：

  • 中性粒细胞绝对计数 >750 /uL
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（允许输血）
  • 血小板≥50,000 /uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 7 天未接受血小板输注。
  • 不知道对血小板或红细胞输注有抵抗力。

• 肝功能：

  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 年龄正常上限 吉尔伯特综合征患者的总胆红素 < 2 x 年龄正常上限且直接胆红素在正常范围内是允许的。
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L 出于本研究的目的，ALT 的 ULN 为 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L 出于本研究的目的，AST 的 ULN 为 90 U/L
  • 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL

• 肾功能：

  -- 基于年龄/性别的血清肌酐如下： 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性 女性

  • 12 至 < 13 岁 1.2 1.2
  • 13 至 < 16 岁 1.5 1.4
  • ≥ 16 岁 1.7 1.4 或
• 肌酐清除率 ≥ 70 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 足够的心脏功能：ECG 上的 QTc ≤ 480 毫秒
• 足够的 GI 功能：腹泻 < 2 级，CTCAE 第 5 版
• 足够的代谢功能：空腹血糖≤ 160 mg/dL（或 < 8.9 mmol/L），无需使用降糖药。 如果随机葡萄糖≤160 mg/dL（或≤8.9 mmol/L），则无需获取空腹值。

• 其他代理特定要求

  • 患者必须能够吞咽胶囊。
  • 对于患有 CNS 转移性疾病的患者，任何基线神经功能缺陷（包括癫痫发作）必须在研究登记前稳定至少一周。
• 能够理解和/或患者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）愿意使用机构批准的知情同意程序提供知情同意。

排除标准：

• 患者不得同时服用以下任何一种药物：

  -- 全身性皮质类固醇的药理剂量，除非是 CNS 转移性疾病。 对于接受皮质类固醇治疗的 CNS 转移性疾病患者，在注册前 7 天内，他们的剂量应该保持稳定或递减（方案文件第 3.1.6.7 节）。 对于所有患者，接受全身生理替代类固醇、局部和/或吸入皮质类固醇是可以接受的。

• 入组后 7 天内接受 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂药物治疗的患者（禁用药物参见附录 B 表 10）
• 接受附录 B 表 12 中概述的导致显着 QTc 延长的药物治疗的患者。
• 已通过 RB1 基因测序进行肿瘤分子检测并被发现具有 RB1 突变或丢失的患者将被排除在外。
• 有肺炎病史的患者将被排除在外。
• 鉴于 palbociclib 和 ganitumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，怀孕的参与者将不会参加这项研究。
• 由于母亲使用哌柏西利和加尼单抗治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此母乳喂养的母亲不符合条件。
• 有生育能力或生育能力的参与者必须同意在整个参与过程中使用充分的避孕措施（激素避孕；宫内节育器；双屏障法；或完全禁欲），包括最后一次服用哌柏西利或加尼单抗后 30 天，以两者为准最后施行。
• 归因于与 palbociclib 或 ganitumab 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 有以下任何个人病史的参与者：因内在心脏病因引起的晕厥（注意血管迷走神经发作或脱水/直立性停滞引起的晕厥不排除参与者）、病理性室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停。
• 已知患有 HIV、乙型肝炎和/或丙型肝炎的患者（不需要将检测作为筛查的一部分）。
• 已知有 1 型或 2 型糖尿病病史的患者。
• 患有可能干扰哌柏西利吸收的胃肠道疾病或病症的患者，例如肠梗阻或炎症性肠病。
• 在非体重/非基于 BSA 的固定剂量下使用 palbociclib 的患者 < 40 kg 将被排除在外。