Palbociclib + Ganitumab bij Ewing-sarcoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 12 jaar en ≤ 50 jaar op het moment van inschrijving.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 50% voor patiënten ≥16 jaar en Lansky ≥ 50% voor patiënten

• Ziektevereiste: deelnemers moeten een recidiverend of refractair Ewing-sarcoom hebben met:

  • Meetbare RECIST-ziekte bij aanvang van het onderzoek, waaronder ten minste één meetbare RECIST-plaats die niet eerder is bestraald of die progressie heeft vertoond na eerdere radiotherapie;
  • Histologische diagnose consistent met Ewing-sarcoom of PNET; en
  • Moleculair bewijs van translocatie waarbij EWSR1 of FUS (ook bekend als TLS) betrokken is, zoals FISH, RT-PCR of sequencing van de volgende generatie. Als de translocatiepartner bekend is, moet deze tot de ETS-familie behoren (d.w.z. FLI1 of ERG).
• Deelnemers moeten een ziekte hebben waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet meer effectief zijn.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5 Graad ≤1) van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën behalve orgaanfunctie zoals vermeld in rubriek 3.1.6. Patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving aan de volgende minimale wash-outperioden voldoen:
• Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen voor nitroso-ureum of mitomycine C).

• Radiotherapie:

  • Minstens 14 dagen na lokale palliatieve XRT (kleine poort);
  • Er moeten ten minste 90 dagen zijn verstreken na craniospinale XRT of als >50% bestraling van het bekken;
  • Er moeten ten minste 6 maanden zijn verstreken na een TBI of thoracale bestraling waarbij de longen betrokken zijn;
  • Bij andere substantiële beenmergbestraling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken;
• Biologische therapie met kleine moleculen: ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen met bekende bijwerkingen die langer dan 7 dagen optreden, moet deze duur worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden. Indien verlenging van de duur gewenst is, dient dit te worden besproken en goedgekeurd door de studievoorzitter.
• Monoklonaal antilichaam: er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de laatste dosis antilichaam.
• Myeloïde groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta®) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
• Immunotherapie: Ten minste 4 weken na voltooiing van immunotherapie (bijv. tumorvaccins) behalve monoklonale antilichamen met immuuneffecten die worden behandeld in rubriek 3.1.5.4.
• Stamcelinfusie of cellulaire therapieën: de patiënt mag geen tekenen van graft-versus-host-ziekte hebben en er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na transplantatie, stamcelinfusie of cellulaire therapie.
• Grote operatie: Ten minste 2 weken na een eerdere grote chirurgische ingreep. Opmerking: Biopsie en plaatsing/verwijdering van de centrale lijn worden niet als grote operaties beschouwd.
• CDK4/6- en IGF-1R-remmers: De deelnemer mag niet eerder een CDK4/6-remmer hebben gekregen. Eerdere therapie met IGF-1R-remmer is toegestaan ​​als de patiënt niet terugviel tijdens de IGF-1R-therapie. Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een combinatie van CDK4/6-remmer en IGF-1R-remmer.
• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.

• Hematologische vereisten voor proefpersonen zonder bekende beenmergbetrokkenheid door ziekte:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL (transfusie toegestaan)
  • Bloedplaatjes ≥100.000 /uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

• Hematologische vereisten voor proefpersonen met beenmergbetrokkenheid door ziekte, zoals aangetoond op klinisch geïndiceerde beenmergbiopsie:

  • Absoluut aantal neutrofielen >750 /uL
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dL (transfusie toegestaan)
  • Bloedplaatjes ≥ 50.000 /uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.
  • Niet bekend als ongevoelig voor transfusies van bloedplaatjes of rode bloedcellen.

• Leverfunctie:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine < 2 x bovengrens van normaal voor leeftijd en een direct bilirubine binnen de normale limieten zijn toegestaan.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 E/L Voor het doel van deze studie is de ULN voor ALT 45 E/L
  • AST (SGOT)≤ 90 E/L Voor het doel van deze studie is de ULN voor AST 90 E/L
  • Serumalbumine ≥ 2 g/dL

• Nierfunctie:

  -- Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Maximale serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw

  • 12 tot < 13 jaar 1.2 1.2
  • 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4
  • ≥ 16 jaar 1,7 1,4 Or
• Creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Adequate hartfunctie: QTc ≤ 480 msec op ECG
• Adequate GI-functie: diarree <graad 2 volgens CTCAE versie 5
• Adequate metabole functie: nuchtere glucose ≤ 160 mg/dl (of < 8,9 mmol/l) zonder het gebruik van bloedglucoseverlagende middelen. Als willekeurige glucose ≤ 160 mg/dL (of ≤ 8,9 mmol/L), hoeft de nuchtere waarde niet te worden verkregen.

• Aanvullende agentspecifieke vereisten

  • Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken.
  • Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte van het CZS moeten eventuele neurologische stoornissen bij aanvang (inclusief convulsies) stabiel zijn gedurende ten minste één week voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) om geïnformeerde toestemming te geven, met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen van de volgende gelijktijdig toegediende geneesmiddelen krijgen:

  -- Farmacologische doseringen van systemische corticosteroïden, tenzij voor metastatische ziekte van het CZS. Voor patiënten met CZS-gemetastaseerde ziekte die corticosteroïden krijgen, moeten ze een stabiele of afnemende dosis krijgen gedurende de 7 dagen voorafgaand aan registratie, sectie 3.1.6.7 van het protocoldocument. Voor alle patiënten is de ontvangst van systemische fysiologische vervangende steroïden, topische en/of inhalatiecorticosteroïden acceptabel.

• Patiënten die medicijnen krijgen die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn binnen 7 dagen na inschrijving (zie bijlage B, tabel 10 voor verboden medicijnen)
• Patiënten die medicijnen krijgen die significante QTc-verlenging veroorzaken, zoals beschreven in tabel 12 van bijlage B.
• Patiënten die moleculaire tumortesten hebben ondergaan met sequentiebepaling van het RB1-gen en waarbij RB1-mutatie of -verlies werd vastgesteld, worden uitgesloten.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis worden uitgesloten.
• Zwangere deelnemers zullen niet deelnemen aan deze studie, aangezien de effecten van palbociclib en ganitumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn.
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met palbociclib en ganitumab, komen moeders die borstvoeding geven niet in aanmerking.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale anticonceptie; spiraaltje; dubbele barrièremethode; of totale onthouding) tijdens hun deelname, inclusief tot 30 dagen na de laatste dosis palbociclib of ganitumab, afhankelijk van wat werd als laatste toegediend.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib of ganitumab.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers met een persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende: syncope als gevolg van een intrinsieke cardiale etiologie (merk op dat syncope als gevolg van vasovagale episodes of uitdroging/orthostase een deelnemer NIET uitsluit), pathologische ventriculaire aritmieën (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
• Patiënten met bekend hiv, hepatitis B en/of hepatitis C (testen niet vereist als onderdeel van screening).
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 1 of type 2.
• Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die de absorptie van palbociclib kunnen verstoren, zoals darmobstructie of inflammatoire darmaandoeningen.
• Patiënten < 40 kg worden uitgesloten bij gebruik van palbociclib in een niet-gewicht/niet-BSA-gebaseerde vlakke dosering.