Palbociclib + Ganitumab en sarcoma de Ewing

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 12 años y ≤ 50 años en el momento de la inscripción.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes ≥ 16 años y Lansky ≥ 50 % para pacientes

• Requisito de la enfermedad: los participantes deben tener sarcoma de Ewing recidivante o refractario con:

  • enfermedad medible según RECIST al ingreso al estudio, incluido al menos un sitio medible según RECIST que no haya sido previamente irradiado o que haya progresado después de la radioterapia previa;
  • Diagnóstico histológico compatible con sarcoma de Ewing o PNET; y
  • Evidencia molecular de translocación que involucra EWSR1 o FUS (también conocido como TLS), como FISH, RT-PCR o secuenciación de próxima generación. Si se conoce al compañero de translocación, debe ser de la familia ETS (es decir, FLI1 o ERG).
• Los participantes deben tener una enfermedad para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión 5 Grado ≤1) de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior, excepto la función orgánica, como se indica en la Sección 3.1.6. Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:
• Quimioterapia mielosupresora: Al menos 14 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días para nitrosourea o mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño);
  • Deben haber transcurrido al menos 90 días después de la XRT craneoespinal o si >50% de radiación de la pelvis;
  • Deben haber transcurrido al menos 6 meses después de TBI o radiación torácica que involucre los pulmones;
  • Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea;
• Terapia biológica de molécula pequeña: al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para agentes con eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días, esta duración debe extenderse más allá del tiempo en el que se sabe que ocurren los eventos adversos. Si se requiere una mayor duración, esto debe ser discutido y aprobado por el presidente del estudio.
• Anticuerpo monoclonal: Deben haber transcurrido al menos 21 días desde la última dosis de anticuerpo.
• Factores de crecimiento mieloide: al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta®) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
• Inmunoterapia: al menos 4 semanas desde la finalización de la inmunoterapia (p. vacunas antitumorales), además de los anticuerpos monoclonales con efectos inmunitarios contemplados en la Sección 3.1.5.4.
• Infusión de células madre o terapias celulares: el paciente no debe tener evidencia de enfermedad de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 42 días después del trasplante, la infusión de células madre o la terapia celular.
• Cirugía Mayor: Al menos 2 semanas desde el procedimiento quirúrgico mayor anterior. Nota: La biopsia y la colocación/extracción de una vía central no se consideran cirugía mayor.
• Inhibidores de CDK4/6 e IGF-1R: el participante no debe haber recibido un inhibidor de CDK4/6 anteriormente. Se permite la terapia previa con un inhibidor de IGF-1R si el paciente no recayó mientras estaba en terapia con IGF-1R. Los pacientes no deben haber recibido terapia previa con una combinación de inhibidor de CDK4/6 e inhibidor de IGF-1R.
• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación.

• Requisitos hematológicos para sujetos sin afectación conocida de la médula ósea por enfermedad:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusión permitida)
  • Plaquetas ≥100,000 /uL e independiente de transfusiones, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

• Requisitos hematológicos para sujetos con afectación de la médula ósea por enfermedad demostrada en biopsia de médula ósea clínicamente indicada:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >750 /uL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusión permitida)
  • Plaquetas ≥50,000 /uL e independiente de transfusión, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 7 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.
  • No se sabe que sea refractario a las transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos.

• Función hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total < 2 x límite superior normal para la edad y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Para los fines de este estudio, el ULN para AST es 90 U/L
  • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL

• Función renal:

  -- Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer

  • 12 a < 13 años 1,2 1,2
  • 13 a < 16 años 1,5 1,4
  • ≥ 16 años 1,7 1,4 O
• Depuración de creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Función cardíaca adecuada: QTc ≤ 480 mseg en ECG
• Función GI adecuada: Diarrea < grado 2 según CTCAE versión 5
• Función metabólica adecuada: glucosa en ayunas ≤ 160 mg/dL (o < 8,9 mmol/L) sin el uso de agentes antihiperglucemiantes. Si la glucosa aleatoria es ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L), no es necesario obtener el valor en ayunas.

• Requisitos adicionales específicos del agente

  • Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
  • Para los pacientes con enfermedad metastásica del SNC, cualquier déficit neurológico inicial (incluidas las convulsiones) debe permanecer estable durante al menos una semana antes de la inscripción en el estudio.
• Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, utilizando un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben estar recibiendo ninguno de los siguientes medicamentos concomitantes:

  -- Dosis farmacológicas de corticosteroides sistémicos a menos que se trate de enfermedad metastásica del SNC. Para los pacientes con enfermedad metastásica del SNC que reciben corticosteroides, deben estar en una dosis estable o decreciente durante los 7 días anteriores al registro Sección 3.1.6.7 del documento de protocolo. Para todos los pacientes, es aceptable recibir esteroides de reemplazo fisiológicos sistémicos, corticosteroides tópicos y/o inhalados.

• Pacientes que reciben medicamentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 dentro de los 7 días posteriores a la inscripción (consulte el Apéndice B, Tabla 10 para conocer los medicamentos prohibidos)
• Pacientes que reciben medicamentos que causan una prolongación significativa del intervalo QTc, como se describe en la Tabla 12 del Apéndice B.
• Se excluirán los pacientes a los que se les hayan realizado pruebas moleculares tumorales con secuenciación del gen RB1 y se haya encontrado que tienen mutación o pérdida de RB1.
• Se excluirán los pacientes con antecedentes de neumonitis.
• Las participantes embarazadas no participarán en este estudio dado que se desconocen los efectos de palbociclib y ganitumab en el feto humano en desarrollo.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con palbociclib y ganitumab, las madres que amamantan no son elegibles.
• Los participantes en edad fértil o paterna deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (control de la natalidad hormonal, dispositivo intrauterino, método de doble barrera o abstinencia total) durante su participación, incluso hasta 30 días después de la última dosis de palbociclib o ganitumab, lo que sea se administró el último.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib o ganitumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes con antecedentes personales de cualquiera de los siguientes: síncope debido a una etiología cardíaca intrínseca (tenga en cuenta que el síncope debido a episodios vasovagales o deshidratación/ortostasis NO excluiría a un participante), arritmias ventriculares patológicas (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino.
• Pacientes con VIH, hepatitis B y/o hepatitis C conocidos (no se requieren pruebas como parte de la detección).
• Pacientes con antecedentes conocidos de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.
• Pacientes con enfermedad o trastorno gastrointestinal que podría interferir con la absorción de palbociclib, como obstrucción intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal.
• Los pacientes < 40 kg serán excluidos dado el uso de palbociclib en una dosificación plana no basada en peso/BSA.