Палбоциклиб + Ганитумаб при саркоме Юинга

Критерии включения:

• Возраст ≥ 12 лет и ≤ 50 лет на момент регистрации.
• Функциональный статус Карновски ≥ 50% для пациентов ≥ 16 лет и Лански ≥ 50% для пациентов

• Требования к заболеванию: у участников должна быть рецидивирующая или рефрактерная саркома Юинга с:

  • Заболевание, поддающееся измерению по RECIST при включении в исследование, включая по крайней мере один участок, поддающийся измерению по RECIST, который либо ранее не подвергался облучению, либо имел прогрессирование после предшествующей лучевой терапии;
  • Гистологический диагноз соответствует саркоме Юинга или ПНЭО; и
  • Молекулярные доказательства транслокации с участием EWSR1 или FUS (также известные как TLS), такие как FISH, RT-PCR или секвенирование следующего поколения. Если партнер по транслокации известен, он должен принадлежать к семейству ETS (т. FLI1 или ERG).
• У участников должно быть заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны полностью выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5, степень ≤1) от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функции органов, как указано в разделе 3.1.6. Перед включением в исследование пациенты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания:
• Миелосупрессивная химиотерапия: не менее 14 дней после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня для нитромочевины или митомицина С).

• Лучевая терапия:

  • Не менее 14 дней после местной паллиативной ЛТ (малый порт);
  • После краниоспинальной рентгенографии должно пройти не менее 90 дней или если > 50% облучения таза;
  • После ЧМТ или торакального облучения легких должно пройти не менее 6 месяцев;
  • При наличии другого значительного облучения костного мозга должно пройти не менее 42 дней;
• Низкомолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов с известными нежелательными явлениями, происходящими более 7 дней, эта продолжительность должна быть продлена за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Если требуется увеличение продолжительности, это должно быть обсуждено и одобрено научным руководителем.
• Моноклональные антитела: после введения последней дозы антител должен пройти не менее 21 дня.
• Миелоидные факторы роста: не менее чем через 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta®) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
• Иммунотерапия: не менее 4 недель после завершения иммунотерапии (например, противоопухолевые вакцины), кроме моноклональных антител с иммунными эффектами, описанных в Разделе 3.1.5.4.
• Инфузия стволовых клеток или клеточная терапия: у пациента не должно быть признаков реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти не менее 42 дней после трансплантации, инфузии стволовых клеток или клеточной терапии.
• Обширная хирургия: не менее 2 недель после предшествующей серьезной хирургической процедуры. Примечание. Биопсия и установка/удаление центральной линии не считаются серьезной операцией.
• Ингибиторы CDK4/6 и IGF-1R: участник не должен ранее получать ингибитор CDK4/6. Предварительная терапия ингибитором ИФР-1Р разрешена, если у пациента не возникло рецидива во время терапии ИФР-1Р. Пациенты не должны ранее получать терапию комбинацией ингибитора CDK4/6 и ингибитора IGF-1R.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.

• Гематологические требования для субъектов без известного поражения костного мозга заболеванием:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешено переливание)
  • Тромбоциты ≥100 000 / мкл и независимые от переливания, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до подтверждения соответствия критериям CBC.

• Гематологические требования для субъектов с поражением костного мозга заболеванием, как показано на клинически показанной биопсии костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов >750/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешено переливание)
  • Тромбоциты ≥50 000 / мкл и независимые от переливания, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до подтверждения соответствия критериям CBC.
  • Рефрактерность к переливанию тромбоцитов или эритроцитов неизвестна.

• Функция печени:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2 x верхней границы возрастной нормы и прямым билирубином в пределах нормы.
  • АЛТ (SGPT) ≤ 135 ЕД/л Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л.
  • АСТ (SGOT) ≤ 90 ЕД/л Для целей данного исследования ВГН для АСТ составляет 90 ЕД/л.
  • Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл

• Функция почек:

  -- Уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) Мужчины Женщины

  • от 12 до < 13 лет 1,2 1,2
  • от 13 до < 16 лет 1,5 1,4
  • ≥ 16 лет 1,7 1,4 или
• Клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Адекватная функция сердца: QTc ≤ 480 мс на ЭКГ
• Адекватная функция ЖКТ: диарея <2 степени по CTCAE версии 5
• Адекватная метаболическая функция: уровень глюкозы натощак ≤ 160 мг/дл (или < 8,9 ммоль/л) без применения сахароснижающих средств. Если случайный уровень глюкозы ≤ 160 мг/дл (или ≤ 8,9 ммоль/л), нет необходимости получать значение натощак.

• Дополнительные требования для конкретных агентов

  • Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы.
  • У пациентов с метастатическим поражением ЦНС любой исходный неврологический дефицит (включая судороги) должен быть стабильным в течение как минимум одной недели до включения в исследование.
• Способность понять и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, используя утвержденную учреждением процедуру информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны получать какие-либо из следующих сопутствующих препаратов:

  -- Фармакологические дозы системных кортикостероидов, за исключением случаев метастатического поражения ЦНС. Для пациентов с метастатическим поражением ЦНС, получающих кортикостероиды, они должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение 7 дней до регистрации Раздел 3.1.6.7 протокола. Для всех пациентов приемлем прием системных физиологических заместительных стероидов, топических и/или ингаляционных кортикостероидов.

• Пациенты, получающие лекарства, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, в течение 7 дней после регистрации (запрещенные лекарства см. в Приложении B, Таблице 10).
• Пациенты, получающие лекарства, вызывающие значительное удлинение интервала QTc, как указано в Таблице 12 Приложения B.
• Пациенты, у которых было проведено молекулярное исследование опухоли с секвенированием гена RB1 и у которых была обнаружена мутация или потеря RB1, будут исключены.
• Пациенты с пневмонитом в анамнезе будут исключены.
• Беременные участники не будут включены в это исследование, поскольку влияние палбоциклиба и ганитумаба на развивающийся плод человека неизвестно.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери палбоциклибом и ганитумабом, кормящие матери не подходят.
• Участники детородного возраста или детородного потенциала должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль, метод двойного барьера или полное воздержание) на протяжении всего своего участия, в том числе в течение 30 дней после последней дозы палбоциклиба или ганитумаба, в зависимости от того, что вводился последним.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом или ганитумабом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники с любым из следующего в анамнезе: обмороки из-за внутренней сердечной этиологии (обратите внимание, что обмороки из-за вазовагальных эпизодов или обезвоживания/ортостаза НЕ исключают участника), патологические желудочковые аритмии (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию). и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Пациенты с известным ВИЧ, гепатитом В и/или гепатитом С (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Пациенты с известным анамнезом сахарного диабета 1 или 2 типа.
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию палбоциклиба, такими как непроходимость кишечника или воспалительное заболевание кишечника.
• Пациенты с массой тела < 40 кг будут исключены из-за использования палбоциклиба в фиксированной дозировке без учета массы тела/не на основе ППТ.