Palbociclib + Ganitumab i Ewing Sarcoma

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 12 år og ≤ 50 år på tidspunktet for tilmelding.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % for patienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 50 % for patienter

• Sygdomskrav: Deltagerne skal have recidiverende eller refraktær Ewing-sarkom med:

  • RECIST målbar sygdom ved studiestart, herunder mindst ét ​​RECIST målbart sted, der enten ikke tidligere er blevet bestrålet, eller som har haft progression efter forudgående strålebehandling;
  • Histologisk diagnose i overensstemmelse med Ewing sarkom eller PNET; og
  • Molekylært bevis på translokation, der involverer EWSR1 eller FUS (også kendt som TLS), såsom FISH, RT-PCR eller næste generations sekventering. Hvis translokationspartneren er kendt, skal den være af ETS-familien (dvs. FLI1 eller ERG).
• Deltagerne skal have sygdom, for hvilken der ikke findes standard helbredende eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive.
• Patienterne skal være helt restituerede (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤1) fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerterapi undtagen organfunktion som anført i afsnit 3.1.6. Patienter skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 14 dage efter sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage for nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålebehandling:

  • Mindst 14 dage efter lokal palliativ XRT (lille havn);
  • Der skal være gået mindst 90 dage efter kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling af bækkenet;
  • Der skal være gået mindst 6 måneder efter TBI eller thoraxstråling, der involverer lungerne;
  • Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling;
• Biologisk behandling med små molekyler: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler med kendte uønskede hændelser, der forekommer ud over 7 dage, skal denne varighed forlænges ud over det tidspunkt, hvor uønskede hændelser vides at forekomme. Hvis forlænget varighed er påkrævet, bør dette drøftes og godkendes af studielederen.
• Monoklonalt antistof: Der skal være gået mindst 21 dage efter sidste dosis antistof.
• Myeloid vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta®) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
• Immunterapi: Mindst 4 uger efter afslutningen af ​​immunterapi (f.eks. tumorvacciner) bortset fra monoklonale antistoffer med immuneffekter omfattet af afsnit 3.1.5.4.
• Stamcelleinfusion eller cellulære terapier: Patienten må ikke have tegn på graft versus host sygdom, og der skal være gået mindst 42 dage efter transplantation, stamcelle infusion eller cellulær terapi.
• Større kirurgi: Mindst 2 uger fra tidligere større kirurgisk indgreb. Bemærk: Biopsi og centrallinjeplacering/fjernelse betragtes ikke som større operation.
• CDK4/6- og IGF-1R-hæmmere: Deltageren må ikke have modtaget en tidligere CDK4/6-hæmmer. Forudgående behandling med IGF-1R-hæmmer er tilladt, hvis patienten ikke fik tilbagefald under IGF-1R-behandling. Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med en kombination af CDK4/6-hæmmer og IGF-1R-hæmmer.
• Deltagerne skal have normal organfunktion som defineret nedenfor.

• Hæmatologiske krav til forsøgspersoner uden kendt knoglemarvsinvolvering ved sygdom:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1000 /uL
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusion tilladt)
  • Blodplader ≥100.000/uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 7 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

• Hæmatologiske krav til forsøgspersoner med knoglemarvsinvolvering ved sygdom som påvist på klinisk indiceret knoglemarvsbiopsi:

  • Absolut neutrofiltal >750 /uL
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (transfusion tilladt)
  • Blodplader ≥50.000 /uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 7 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.
  • Ikke kendt for at være modstandsdygtig overfor blodplade- eller røde blodlegemer.

• Leverfunktion:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse for alder Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin < 2 x øvre normalgrænse for alder og en direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Til formålet med denne undersøgelse er ULN for AST 90 U/L
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Nyrefunktion:

  -- En serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde

  • 12 til < 13 år 1.2 1.2
  • 13 til < 16 år 1,5 1,4
  • ≥ 16 år 1,7 1,4 Or
• Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Tilstrækkelig hjertefunktion: QTc ≤ 480 msek på EKG
• Tilstrækkelig GI-funktion: Diarré < grad 2 af CTCAE version 5
• Tilstrækkelig metabolisk funktion: Fastende glukose ≤ 160 mg/dL (eller < 8,9 mmol/L) uden brug af antihyperglykæmiske midler. Hvis tilfældig glukose ≤ 160 mg/dL (eller ≤ 8,9 mmol/L), er det ikke nødvendigt at opnå fasteværdi.

• Yderligere agentspecifikke krav

  • Patienter skal kunne sluge kapsler.
  • For patienter med CNS-metastaserende sygdom skal eventuelle neurologiske deficit ved baseline (inklusive anfald) være stabile i mindst en uge før studieindskrivning.
• Evne til at forstå og/eller viljen hos patienten (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) til at give informeret samtykke ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke samtidig få nogen af ​​følgende medicin:

  -- Farmakologiske doser af systemiske kortikosteroider, medmindre der er tale om CNS-metastatisk sygdom. For patienter med CNS-metastatisk sygdom, der får kortikosteroider, bør de have en stabil eller faldende dosis i løbet af de 7 dage før registrering, afsnit 3.1.6.7 i protokoldokumentet. For alle patienter er modtagelse af systemiske fysiologiske erstatningssteroider, topiske og/eller inhalerede kortikosteroider acceptabel.

• Patienter, der får medicin, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 7 dage efter tilmelding (se appendiks B, tabel 10 for forbudt medicin)
• Patienter, der får medicin, der forårsager signifikant QTc-forlængelse som skitseret i tabel 12 i appendiks B.
• Patienter, der har fået foretaget tumormolekylær testning med sekventering af RB1-genet og viste sig at have RB1-mutation eller -tab, vil blive udelukket.
• Patienter med en anamnese med pneumonitis vil blive udelukket.
• Gravide deltagere vil ikke deltage i denne undersøgelse, da virkningerne af palbociclib og ganitumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte.
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med palbociclib og ganitumab, er ammende mødre ikke kvalificerede.
• Deltagere i den fødedygtige eller fødedygtige potentiale skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention, intrauterin anordning, dobbeltbarrieremetode eller total afholdenhed) under hele deres deltagelse, inklusive op til 30 dage efter sidste dosis af palbociclib eller ganitumab, alt efter hvad der end måtte være blev administreret sidst.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib eller ganitumab.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Deltagere med en personlig historie med et eller flere af følgende: synkope på grund af en iboende hjerteætiologi (bemærk at synkope på grund af vasovagale episoder eller dehydrering/orthostase IKKE vil udelukke en deltager), patologiske ventrikulære arytmier (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop.
• Patienter med kendt HIV, hepatitis B og/eller hepatitis C (testning ikke påkrævet som en del af screening).
• Patienter med en kendt historie med type 1 eller type 2 diabetes mellitus.
• Patienter med gastrointestinal sygdom eller lidelse, der kan forstyrre absorptionen af ​​palbociclib, såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsygdom.
• Patienter < 40 kg vil blive udelukket ved brug af palbociclib ved ikke-vægt/ikke-BSA-baseret flad dosering.