Palbociclib + Ganitumab i Ewing-sarkom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 12 år og ≤ 50 år ved påmelding.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % for pasienter ≥ 16 år og Lansky ≥ 50 % for pasienter

• Sykdomskrav: Deltakerne må ha tilbakefall eller refraktær Ewing-sarkom med:

  • RECIST målbar sykdom ved studiestart, inkludert minst ett RECIST målbart sted som enten ikke har blitt bestrålet tidligere eller som har hatt progresjon etter tidligere strålebehandling;
  • Histologisk diagnose i samsvar med Ewing-sarkom eller PNET; og
  • Molekylært bevis på translokasjon som involverer EWSR1 eller FUS (også kjent som TLS), slik som FISH, RT-PCR eller neste generasjons sekvensering. Hvis translokasjonspartneren er kjent, må den være av ETS-familien (dvs. FLI1 eller ERG).
• Deltakerne må ha sykdom som standard kurative eller lindrende tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Pasienter må ha blitt fullstendig restituert (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon 5 Grade ≤1) fra de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling unntatt organfunksjon som angitt i avsnitt 3.1.6. Pasienter må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før registrering:
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 14 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager for nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålebehandling:

  • Minst 14 dager etter lokal palliativ XRT (liten port);
  • Minst 90 dager må ha gått etter kraniospinal XRT eller hvis >50 % stråling av bekkenet;
  • Minst 6 måneder må ha gått etter TBI eller thoraxstråling som involverer lungene;
  • Minst 42 dager må ha gått dersom annen betydelig benmargsstråling;
• Biologisk småmolekylær behandling: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For midler med kjente bivirkninger som inntreffer utover 7 dager, må denne varigheten forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Ved behov for utvidet varighet bør dette diskuteres og godkjennes av studieleder.
• Monoklonalt antistoff: Minst 21 dager må ha gått etter siste dose antistoff.
• Myeloide vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta®) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
• Immunterapi: Minst 4 uker siden avsluttet immunterapi (f.eks. tumorvaksiner) bortsett fra monoklonale antistoffer med immuneffekter dekket under avsnitt 3.1.5.4.
• Stamcelleinfusjon eller cellulære terapier: Pasienten må ikke ha tegn på graft versus host sykdom og minst 42 dager må ha gått etter transplantasjon, stamcelleinfusjon eller cellulær terapi.
• Større kirurgi: Minst 2 uker fra tidligere større kirurgiske inngrep. Merk: Biopsi og sentrallinjeplassering/fjerning regnes ikke som større kirurgi.
• CDK4/6- og IGF-1R-hemmere: Deltakeren må ikke ha mottatt en tidligere CDK4/6-hemmer. Tidligere behandling med IGF-1R-hemmer er tillatt dersom pasienten ikke fikk tilbakefall under IGF-1R-behandling. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med en kombinasjon av CDK4/6-hemmer og IGF-1R-hemmer.
• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor.

• Hematologiske krav for forsøkspersoner uten kjent benmarginvolvering ved sykdom:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusjon tillatt)
  • Blodplater ≥100 000 /uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 7 dager før CBC som dokumenterer kvalifisering.

• Hematologiske krav for forsøkspersoner med benmarginvolvering ved sykdom som vist på klinisk indisert benmargsbiopsi:

  • Absolutt nøytrofiltall >750 /uL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (transfusjon tillatt)
  • Blodplater ≥50 000 /uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon i minst 7 dager før CBC som dokumenterer kvalifisering.
  • Ikke kjent for å være motstandsdyktig mot blodplate- eller røde blodlegemer.

• Leverfunksjon:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin < 2 x øvre normalgrense for alder og direkte bilirubin innenfor normalgrensene tillates.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L For formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L For formålet med denne studien er ULN for AST 90 U/L
  • Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Nyrefunksjon:

  -- Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne

  • 12 til < 13 år 1.2 1.2
  • 13 til < 16 år 1,5 1,4
  • ≥ 16 år 1,7 1,4 Eller
• Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon: QTc ≤ 480 msek på EKG
• Tilstrekkelig GI-funksjon: Diaré < grad 2 av CTCAE versjon 5
• Tilstrekkelig metabolsk funksjon: Fastende glukose ≤ 160 mg/dL (eller < 8,9 mmol/L) uten bruk av antihyperglykemiske midler. Hvis tilfeldig glukose ≤ 160 mg/dL (eller ≤ 8,9 mmol/L), er det ikke nødvendig å få fasteverdi.

• Ytterligere agentspesifikke krav

  • Pasienter må kunne svelge kapsler.
  • For pasienter med CNS-metastatisk sykdom, må alle nevrologiske underskudd (inkludert anfall) være stabile i minst én uke før studieregistrering.
• Evne til å forstå og/eller viljen til pasienten (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) til å gi informert samtykke ved å bruke en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke få noen av følgende medisiner samtidig:

  -- Farmakologiske doser av systemiske kortikosteroider med mindre for CNS-metastatisk sykdom. For pasienter med CNS-metastatisk sykdom som mottar kortikosteroider, bør de ha en stabil eller avtagende dose i løpet av de 7 dagene før registreringsavsnitt 3.1.6.7 i protokolldokumentet. For alle pasienter er mottak av systemiske fysiologiske erstatningssteroider, topikale og/eller inhalerte kortikosteroider akseptabelt.

• Pasienter som mottar medisiner som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 innen 7 dager etter registrering (se vedlegg B, tabell 10 for forbudte medisiner)
• Pasienter som får medisiner som forårsaker betydelig QTc-forlengelse som skissert i tabell 12 i vedlegg B.
• Pasienter som har hatt tumormolekylær testing med sekvensering av RB1-genet og som ble funnet å ha RB1-mutasjon eller tap, vil bli ekskludert.
• Pasienter med en historie med pneumonitt vil bli ekskludert.
• Gravide deltakere vil ikke delta i denne studien siden effekten av palbociclib og ganitumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent.
• Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med palbociclib og ganitumab, er ikke ammende mødre kvalifisert.
• Deltakere som kan føde eller gi barn, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon; intrauterin enhet; dobbel barrieremetode; eller total avholdenhet) gjennom hele deltakelsen, inkludert inntil 30 dager etter siste dose av palbociclib eller ganitumab, avhengig av hva som enn måtte være ble administrert sist.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib eller ganitumab.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Deltakere med en personlig historie med noen av følgende: synkope på grunn av en iboende hjerteetiologi (merk at synkope på grunn av vasovagale episoder eller dehydrering/ortostase IKKE vil ekskludere en deltaker), patologiske ventrikulære arytmier (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikulær takykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.
• Pasienter med kjent HIV, hepatitt B og/eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av screening).
• Pasienter med en kjent historie med diabetes mellitus type 1 eller type 2.
• Pasienter med gastrointestinal sykdom eller lidelse som kan forstyrre absorpsjonen av palbociclib, slik som tarmobstruksjon eller inflammatorisk tarmsykdom.
• Pasienter < 40 kg vil bli ekskludert ved bruk av palbociclib ved ikke-vekt/ikke-BSA-basert flat dosering.