Palbociclib + Ganitumab dans le sarcome d'Ewing

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 12 ans et ≤ 50 ans au moment de l'inscription.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≥ 16 ans et Lansky ≥ 50 % pour les patients

• Condition de la maladie : les participants doivent avoir un sarcome d'Ewing récidivant ou réfractaire avec :

  • Maladie mesurable RECIST à l'entrée dans l'étude, comprenant au moins un site mesurable RECIST qui n'a pas été précédemment irradié ou qui a progressé après une radiothérapie antérieure ;
  • Diagnostic histologique compatible avec le sarcome d'Ewing ou PNET ; et
  • Preuve moléculaire de translocation impliquant EWSR1 ou FUS (également connu sous le nom de TLS), comme FISH, RT-PCR ou séquençage de nouvelle génération. Si le partenaire de translocation est connu, il doit appartenir à la famille ETS (c'est-à-dire FLI1 ou ERG).
• Les participants doivent avoir une maladie pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Les patients doivent être complètement rétablis (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5 Grade ≤ 1) des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de la fonction organique, comme indiqué à la section 3.1.6. Les patients doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant l'inscription :
• Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours pour la nitrosourée ou la mitomycine C).

• Radiothérapie:

  • Au moins 14 jours après XRT palliatif local (petit port);
  • Au moins 90 jours doivent s'être écoulés après XRT craniospinal ou si> 50 % de rayonnement du bassin ;
  • Au moins 6 mois doivent s'être écoulés après un TBI ou une radiothérapie thoracique impliquant les poumons ;
  • Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse ;
• Thérapie biologique à petites molécules : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables connus se produisent au-delà de 7 jours, cette durée doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. Si une durée prolongée est requise, cela doit être discuté et approuvé par le directeur de l'étude.
• Anticorps monoclonal : Au moins 21 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose d'anticorps.
• Facteurs de croissance myéloïdes : Au moins 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta®) ou 7 jours après le facteur de croissance à courte durée d'action.
• Immunothérapie : Au moins 4 semaines depuis la fin de l'immunothérapie (par ex. vaccins contre les tumeurs) à l'exception des anticorps monoclonaux à effets immunitaires couverts à la section 3.1.5.4.
• Perfusion de cellules souches ou thérapies cellulaires : Le patient ne doit présenter aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte et au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la greffe, la perfusion de cellules souches ou la thérapie cellulaire.
• Chirurgie majeure : Au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure antérieure. Remarque : La pose/le retrait d'une biopsie et d'un cathéter central ne sont pas considérés comme une intervention chirurgicale majeure.
• Inhibiteurs CDK4/6 et IGF-1R : Le participant ne doit pas avoir reçu d'inhibiteur CDK4/6 antérieur. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'IGF-1R est autorisé si le patient n'a pas rechuté pendant le traitement par l'IGF-1R. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec une combinaison d'inhibiteur de CDK4/6 et d'inhibiteur d'IGF-1R.
• Les participants doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous.

• Exigences hématologiques pour les sujets sans atteinte connue de la moelle osseuse par maladie :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/uL
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion autorisée)
  • Plaquettes ≥ 100 000 / uL et indépendantes de la transfusion, définies comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.

• Exigences hématologiques pour les sujets présentant une atteinte de la moelle osseuse par maladie, comme démontré par une biopsie de la moelle osseuse cliniquement indiquée :

  • Nombre absolu de neutrophiles> 750 / uL
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion autorisée)
  • Plaquettes ≥ 50 000 / uL et indépendantes de la transfusion, définies comme ne recevant pas de transfusion de plaquettes pendant au moins 7 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.
  • Pas connu pour être réfractaire aux transfusions de plaquettes ou de globules rouges.

• Fonction hépatique :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale < 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Aux fins de cette étude, la LSN pour l'AST est de 90 U/L
  • Albumine sérique ≥ 2 g/dL

• Fonction rénale:

  -- Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit : Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme

  • 12 à < 13 ans 1,2 1,2
  • 13 à < 16 ans 1,5 1,4
  • ≥ 16 ans 1,7 1,4 Ou
• Clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Fonction cardiaque adéquate : QTc ≤ 480 ms à l'ECG
• Fonction gastro-intestinale adéquate : Diarrhée < grade 2 selon la version 5 du CTCAE
• Fonction métabolique adéquate : Glycémie à jeun ≤ 160 mg/dL (ou < 8,9 mmol/L) sans utilisation d'agents antihyperglycémiants. Si la glycémie aléatoire ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L), la valeur à jeun n'a pas besoin d'être obtenue.

• Exigences supplémentaires spécifiques à l'agent

  • Les patients doivent être capables d'avaler des gélules.
  • Pour les patients atteints d'une maladie métastatique du SNC, tout déficit neurologique de base (y compris les convulsions) doit être stable pendant au moins une semaine avant l'inscription à l'étude.
• Capacité à comprendre et/ou volonté du patient (ou parent ou représentant légalement autorisé, s'il est mineur) de fournir un consentement éclairé, en utilisant une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent recevoir aucun des médicaments concomitants suivants :

  -- Doses pharmacologiques de corticostéroïdes systémiques sauf en cas de maladie métastatique du SNC. Pour les patients atteints d'une maladie métastatique du SNC recevant des corticostéroïdes, ils doivent recevoir une dose stable ou décroissante au cours des 7 jours précédant l'enregistrement. Section 3.1.6.7 du document de protocole. Pour tous les patients, la réception de stéroïdes physiologiques systémiques de remplacement, de corticostéroïdes topiques et/ou inhalés est acceptable.

• Patients recevant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 dans les 7 jours suivant l'inscription (voir l'annexe B, tableau 10 pour les médicaments interdits)
• Patients recevant des médicaments qui provoquent un allongement significatif de l'intervalle QTc, comme indiqué dans le tableau 12 de l'annexe B.
• Les patients ayant subi un test moléculaire tumoral avec séquençage du gène RB1 et présentant une mutation ou une perte de RB1 seront exclus.
• Les patients ayant des antécédents de pneumonie seront exclus.
• Les participantes enceintes ne seront pas inscrites à cette étude étant donné que les effets du palbociclib et du ganitumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus.
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le palbociclib et le ganitumab, les mères qui allaitent ne sont pas éligibles.
• Les participants en âge de procréer ou de devenir père doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (contraceptif hormonal ; dispositif intra-utérin ; méthode à double barrière ; ou abstinence totale) tout au long de leur participation, y compris jusqu'à 30 jours après la dernière dose de palbociclib ou de ganitumab, selon la a été administré en dernier.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib ou au ganitumab.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Participants ayant des antécédents personnels de l'un des éléments suivants : syncope due à une étiologie cardiaque intrinsèque (notez que la syncope due à des épisodes vaso-vagaux ou à une déshydratation/orthostase n'exclurait PAS un participant), arythmies ventriculaires pathologiques (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain.
• Patients infectés par le VIH, l'hépatite B et/ou l'hépatite C (test non requis dans le cadre du dépistage).
• Patients ayant des antécédents connus de diabète sucré de type 1 ou de type 2.
• Patients atteints d'une maladie ou d'un trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption du palbociclib, comme une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire de l'intestin.
• Les patients < 40 kg seront exclus compte tenu de l'utilisation du palbociclib à un dosage plat non basé sur le poids / non basé sur la surface corporelle.