Palbociklib + Ganitumab u Ewingova sarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 12 let a ≤ 50 let v době zápisu.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 50 % u pacientů ve věku ≥ 16 let a Lansky ≥ 50 % u pacientů

• Požadavek na onemocnění: Účastníci musí mít relabující nebo refrakterní Ewingův sarkom s:

  • RECIST měřitelné onemocnění při vstupu do studie, včetně alespoň jednoho RECIST měřitelného místa, které buď nebylo dříve ozařováno, nebo které mělo progresi po předchozí radioterapii;
  • Histologická diagnóza konzistentní s Ewingovým sarkomem nebo PNET; a
  • Molekulární důkaz translokace zahrnující EWSR1 nebo FUS (také známý jako TLS), jako je FISH, RT-PCR nebo sekvenování nové generace. Pokud je znám translokační partner, musí být z rodiny ETS (tj. FLI1 nebo ERG).
• Účastníci musí mít onemocnění, pro které standardní léčebná nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná.
• Pacienti se musí plně zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5 stupeň ≤1) z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby kromě orgánových funkcí, jak je uvedeno v části 3.1.6. Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:
• Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C).

• Radioterapie:

  • Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port);
  • Po kraniospinální XRT, nebo pokud >50% ozáření pánve, musí uplynout alespoň 90 dní;
  • Po TBI nebo ozáření hrudníku zahrnujícího plíce musí uplynout alespoň 6 měsíců;
  • Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně musí uplynout alespoň 42 dní;
• Biologická léčba malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického přípravku. U látek se známými nežádoucími účinky vyskytujícími se po více než 7 dnech musí být toto trvání prodlouženo nad dobu, kdy je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Pokud je požadováno prodloužení, mělo by to být projednáno a schváleno vedoucím studie.
• Monoklonální protilátka: Po poslední dávce protilátky musí uplynout alespoň 21 dní.
• Myeloidní růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta®) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
• Imunoterapie: Nejméně 4 týdny od ukončení imunoterapie (např. nádorové vakcíny) kromě monoklonálních protilátek s imunitními účinky, na které se vztahuje oddíl 3.1.5.4.
• Infuze kmenových buněk nebo buněčné terapie: Pacient nesmí mít žádné známky reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci, infuzi kmenových buněk nebo buněčné terapii musí uplynout alespoň 42 dní.
• Velký chirurgický zákrok: Nejméně 2 týdny od předchozího velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Biopsie a umístění/odstranění centrální linie se nepovažují za velký chirurgický výkon.
• Inhibitory CDK4/6 a IGF-1R: Účastník nesmí dříve dostávat inhibitor CDK4/6. Předchozí léčba inhibitorem IGF-1R je povolena, pokud u pacienta během léčby IGF-1R nedošlo k relapsu. Pacienti nesmějí být dříve léčeni kombinací inhibitoru CDK4/6 a inhibitoru IGF-1R.
• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže.

• Hematologické požadavky pro subjekty bez známého postižení kostní dřeně onemocněním:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000 /ul
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze povolena)
  • Krevní destičky ≥ 100 000 /ul a nezávislé na transfuzi, definované jako nedostatečná transfuze destiček alespoň 7 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.

• Hematologické požadavky pro subjekty s postižením kostní dřeně onemocněním, jak bylo prokázáno na klinicky indikované biopsii kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů >750 /ul
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (transfuze povolena)
  • Krevní destičky ≥ 50 000 /ul a nezávislé na transfuzi, definované jako nedostatečná transfuze destiček alespoň 7 dní před CBC dokumentujícím způsobilost.
  • Není známo, že by byl odolný vůči transfuzím krevních destiček nebo červených krvinek.

• Funkce jater:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy pro věk Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem < 2 x horní hranice normy pro věk a přímým bilirubinem v normálních hranicích jsou povoleni.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Pro účely této studie je ULN pro AST 90 U/L
  • Sérový albumin ≥ 2 g/dl

• Funkce ledvin:

  -- Sérový kreatinin založený na věku/pohlaví takto: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) Muž Žena

  • 12 až < 13 let 1,2 1,2
  • 13 až < 16 let 1,5 1,4
  • ≥ 16 let 1,7 1,4 Or
• Clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Adekvátní srdeční funkce: QTc ≤ 480 ms na EKG
• Adekvátní funkce GI: Průjem < stupeň 2 podle CTCAE verze 5
• Adekvátní metabolická funkce: Glukóza nalačno ≤ 160 mg/dl (nebo < 8,9 mmol/l) bez použití antihyperglykemických látek. Je-li náhodná glykémie ≤ 160 mg/dl (nebo ≤ 8,9 mmol/l), není třeba získat hodnotu nalačno.

• Další požadavky specifické pro agenty

  • Pacienti musí být schopni polykat tobolky.
  • U pacientů s metastatickým onemocněním CNS musí být jakékoli výchozí neurologické deficity (včetně záchvatů) stabilní alespoň jeden týden před zařazením do studie.
• Schopnost porozumět a/nebo ochotě pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zplnomocněného zástupce, pokud je nezletilý) poskytnout informovaný souhlas za použití institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí současně užívat žádný z následujících léků:

  -- Farmakologické dávky systémových kortikosteroidů s výjimkou metastatického onemocnění CNS. U pacientů s metastatickým onemocněním CNS, kteří dostávají kortikosteroidy, by měli mít stabilní nebo klesající dávku po dobu 7 dnů před registrací. Oddíl 3.1.6.7 protokolu. Pro všechny pacienty je přijatelné podávání systémových fyziologických substitučních steroidů, topických a/nebo inhalačních kortikosteroidů.

• Pacienti užívající léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 7 dnů od zařazení do studie (zakázané léky naleznete v Příloze B, Tabulka 10)
• Pacienti užívající léky, které způsobují významné prodloužení QTc, jak je uvedeno v tabulce 12 v příloze B.
• Pacienti, kteří podstoupili molekulární testování nádoru se sekvenováním genu RB1 a byla zjištěna mutace nebo ztráta RB1, budou vyloučeni.
• Pacienti s pneumonitidou v anamnéze budou vyloučeni.
• Těhotné účastnice nebudou do této studie zařazeny vzhledem k tomu, že účinky palbociklibu a ganitumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy.
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek palbociklibem a ganitumabem, kojící matky nejsou způsobilé.
• Účastnice ve fertilním věku nebo ve věku otce musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální antikoncepce; nitroděložní tělísko; metoda dvojité bariéry; nebo úplná abstinence) po celou dobu své účasti, včetně až 30 dnů po poslední dávce palbociklibu nebo ganitumabu, podle toho, co byl podán jako poslední.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociclib nebo ganitumab.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Účastníci s osobní anamnézou některého z následujících stavů: synkopa způsobená vnitřní kardiální etiologií (všimněte si, že synkopa způsobená vazovagálními epizodami nebo dehydratací/ortostázou účastníka NEVYloučí), patologické komorové arytmie (včetně, ale bez omezení na komorovou tachykardii a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava.
• Pacienti se známým HIV, hepatitidou B a/nebo hepatitidou C (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
• Pacienti se známou anamnézou diabetes mellitus 1. nebo 2. typu.
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním nebo poruchou, která by mohla interferovat s vstřebáváním palbociklibu, jako je střevní obstrukce nebo zánětlivé onemocnění střev.
• Pacienti s tělesnou hmotností < 40 kg budou vyloučeni při použití palbociklibu v plochém dávkování bez hmotnosti / bez BSA.