Palbociclib + Ganitumab Ewing-sarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 12 vuotta ja ≤ 50 vuotta ilmoittautumishetkellä.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % ≥ 16-vuotiailla potilailla ja Lansky ≥ 50 % potilailla

• Taudin vaatimus: Osallistujilla on oltava uusiutunut tai refraktaarinen Ewing-sarkooma, jolla on:

  • Mitattavissa oleva RECIST-sairaus tutkimukseen aloitettaessa, mukaan lukien vähintään yksi RECIST-mittauskohta, jota ei ole aiemmin sädetetty tai joka on edennyt aiemman sädehoidon jälkeen;
  • Ewing-sarkooman tai PNETin mukainen histologinen diagnoosi; ja
  • Molekulaariset todisteet translokaatiosta, johon liittyy EWSR1 tai FUS (tunnetaan myös nimellä TLS), kuten FISH, RT-PCR tai seuraavan sukupolven sekvensointi. Jos translokaatiokumppani tunnetaan, sen on kuuluttava ETS-perheeseen (ts. FLI1 tai ERG).
• Osallistujilla on oltava sairaus, johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio 5 Grade ≤1) kaiken aikaisemman syöpähoidon akuuteista toksisista vaikutuksista lukuun ottamatta elinten toimintaa, kuten kohdassa 3.1.6 mainitaan. Potilaiden on täytettävä seuraavat vähimmäispesuajat ennen ilmoittautumista:
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 14 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää nitrosourealla tai mitomysiini C:llä).

• Sädehoito:

  • Vähintään 14 päivää paikallisen palliatiivisen XRT:n (pieni portti) jälkeen;
  • Vähintään 90 päivää on kulunut kraniospinaalisesta röntgenkuvauksesta tai jos lantion säteilystä on yli 50 %;
  • Vähintään 6 kuukautta on oltava kulunut TBI:n tai keuhkoja koskettavan rintakehän säteilyn jälkeen;
  • Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää luuytimen säteilyä;
• Pienimolekyylinen biologinen hoito: vähintään 7 päivää biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joiden haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän yli 7 päivää, tätä kestoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Jos pidennystä vaaditaan, siitä tulee keskustella ja opintojohtajan hyväksyä.
• Monoklonaalinen vasta-aine: Viimeisestä vasta-aineannoksesta on oltava kulunut vähintään 21 päivää.
• Myelooiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. Neulasta®) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
• Immunoterapia: vähintään 4 viikkoa immunoterapian päättymisestä (esim. kasvainrokotteet) lukuun ottamatta monoklonaalisia vasta-aineita, joilla on immuunivaikutuksia, joita käsitellään kohdassa 3.1.5.4.
• Kantasoluinfuusio tai soluterapiat: Potilaalla ei saa olla merkkejä käänteishyljintäsairaudesta ja vähintään 42 päivää on kulunut siirrosta, kantasoluinfuusion tai soluhoidon jälkeen.
• Suuri leikkaus: Vähintään 2 viikkoa edellisestä suuresta kirurgisesta toimenpiteestä. Huomautus: Biopsia ja keskilinjan sijoittaminen/poisto eivät ole suuria leikkauksia.
• CDK4/6- ja IGF-1R-estäjät: Osallistuja ei saa olla aiemmin saanut CDK4/6-estäjää. Aiempi hoito IGF-1R-estäjillä on sallittu, jos potilas ei uusiutunut IGF-1R-hoidon aikana. Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet CDK4/6-estäjän ja IGF-1R-estäjän yhdistelmähoitoa.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.

• Hematologiset vaatimukset henkilöille, joilla ei tiedetä olevan sairauden aiheuttamaa luuytimen osallisuutta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (siirto sallittu)
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 /uL ja verensiirrosta riippumaton, mikä määritellään henkilöksi, joka ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen CBC-kelpoisuutta.

• Kliinisesti indikoidussa luuydinbiopsiassa osoitetut hematologiset vaatimukset potilaille, joilla on sairauden aiheuttama luuytimen osallisuus:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >750 /ul
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (siirto sallittu)
  • Verihiutaleet ≥ 50 000 /uL ja verensiirrosta riippumaton, mikä määritellään henkilöksi, joka ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen CBC-kelpoisuuden todistamista.
  • Ei tiedetä olevan tulenkestävä verihiutaleiden tai punasolujen siirroille.

• Maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja iän osalta Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on < 2 x normaalin yläraja ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, sallitaan.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Tässä tutkimuksessa ALT:n ULN on 45 U/L
  • AST (SGOT) ≤ 90 U/L Tässä tutkimuksessa AST:n ULN on 90 U/L
  • Seerumin albumiini ≥ 2 g/dl

• Munuaisten toiminta:

  -- Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies Nainen

  • 12 - < 13 vuotta 1,2 1,2
  • 13 - < 16 vuotta 1,5 1,4
  • ≥ 16 vuotta 1,7 1,4 Or
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 70 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Riittävä sydämen toiminta: QTc ≤ 480 ms EKG:ssa
• Riittävä GI-toiminto: Ripuli < luokka 2 CTCAE-version 5 mukaan
• Riittävä aineenvaihduntatoiminto: Paastoglukoosi ≤ 160 mg/dl (tai < 8,9 mmol/L) ilman verensokeria alentavia aineita. Jos satunnainen glukoosi on ≤ 160 mg/dl (tai ≤ 8,9 mmol/L), paastoarvoa ei tarvitse saada.

• Agenttikohtaiset lisävaatimukset

  • Potilaiden on voitava niellä kapselit.
  • Potilailla, joilla on keskushermoston metastaattinen sairaus, kaikkien lähtötilanteen neurologisten puutteiden (mukaan lukien kohtaukset) on oltava stabiileja vähintään viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Kyky ymmärtää ja/tai potilaan (tai vanhemman tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos alaikäinen) halukkuus antaa tietoinen suostumus käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät saa saada samanaikaisesti mitään seuraavista lääkkeistä:

  -- Systeemisten kortikosteroidien farmakologiset annokset, paitsi jos kyseessä on keskushermoston metastaattinen sairaus. Potilaiden, joilla on metastaattinen keskushermostosairaus ja jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaa tai aleneva annos 7 päivää ennen rekisteröintiä protokollaasiakirjan kohta 3.1.6.7. Kaikille potilaille hyväksytään systeemisten fysiologisten korvaussteroidien, paikallisten ja/tai inhaloitavien kortikosteroidien saaminen.

• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta (katso liite B, taulukko 10 kielletyt lääkkeet)
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä, jotka aiheuttavat merkittävän QTc-ajan pidentymisen liitteen B taulukon 12 mukaisesti.
• Potilaat, joille on tehty kasvainmolekyylitestit RB1-geenin sekvensoinnilla ja joilla on todettu RB1-mutaatio tai -häviö, suljetaan pois.
• Potilaat, joilla on ollut keuhkokuume, suljetaan pois.
• Raskaana olevia osallistujia ei oteta mukaan tähän tutkimukseen, koska palbosiklibin ja ganitumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta.
• Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, kun äiti on hoidettu palbosiklibillä ja ganitumabilla, imettävät äidit eivät ole kelvollisia.
• Hedelmällisessä tai iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä tai täydellinen raittius) koko osallistumisensa ajan, mukaan lukien 30 päivää viimeisen palbosiklib- tai ganitumabi-annoksen jälkeen, kumpi tahansa annettiin viimeksi.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin palbosiklib tai ganitumabi.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Osallistujat, joilla on ollut jokin seuraavista: sydämen sisäisestä etiologiasta johtuva pyörtyminen (huomaa, että vasovagaalisista jaksoista tai dehydraatiosta/ortostaasista johtuva pyörtyminen EI sulje pois osallistujaa), patologiset kammioarytmiat (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
• Potilaat, joilla on tiedossa HIV, hepatiitti B ja/tai hepatiitti C (testiä ei vaadita osana seulontaa).
• Potilaat, joilla on tiedossa tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan sairaus tai häiriö, joka voi häiritä palbosiklibin imeytymistä, kuten suolen tukkeuma tai tulehduksellinen suolistosairaus.
• Alle 40 kg painavat potilaat suljetaan pois, jos palbosiklibiä käytetään ei-paino-/muu-BSA-pohjaisella tasaisella annostuksella.