Palbociclibe + Ganitumabe no Sarcoma de Ewing

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 12 anos e ≤ 50 anos no momento da inscrição.
• Performance status de Karnofsky ≥ 50% para pacientes ≥16 anos de idade e Lansky ≥ 50% para pacientes

• Requisito da doença: Os participantes devem ter sarcoma de Ewing recidivante ou refratário com:

  • Doença mensurável RECIST na entrada do estudo, incluindo pelo menos um local mensurável RECIST que não foi previamente irradiado ou que teve progressão após radioterapia anterior;
  • Diagnóstico histológico compatível com sarcoma de Ewing ou PNET; e
  • Evidência molecular de translocação envolvendo EWSR1 ou FUS (também conhecido como TLS), como FISH, RT-PCR ou sequenciamento de próxima geração. Se o parceiro de translocação for conhecido, ele deve ser da família ETS (ou seja, FLI1 ou ERG).
• Os participantes devem ter doenças para as quais medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5 Grau ≤1) dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores, exceto a função do órgão, conforme observado na Seção 3.1.6. Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de washout antes da inscrição:
• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 14 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias para nitrosourea ou mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Pelo menos 14 dias após XRT local paliativo (pequena porta);
  • Pelo menos 90 dias devem ter se passado após a XRT cranioespinhal ou se >50% de radiação da pelve;
  • Pelo menos 6 meses devem ter decorrido após TCE ou radiação torácica envolvendo os pulmões;
  • Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea;
• Terapia biológica de moléculas pequenas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes com eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias, essa duração deve ser estendida além do tempo em que os eventos adversos são conhecidos. Se for necessária uma duração estendida, isso deve ser discutido e aprovado pelo coordenador do estudo.
• Anticorpo monoclonal: Deve ter decorrido pelo menos 21 dias após a última dose de anticorpo.
• Fatores de crescimento mieloides: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta®) ou 7 dias após fator de crescimento de ação curta.
• Imunoterapia: Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da imunoterapia (p. vacinas contra tumores) além de anticorpos monoclonais com efeitos imunológicos cobertos na Seção 3.1.5.4.
• Infusão de células-tronco ou terapias celulares: O paciente não deve ter nenhuma evidência de doença do enxerto versus hospedeiro e deve ter decorrido pelo menos 42 dias após o transplante, infusão de células-tronco ou terapia celular.
• Cirurgia de grande porte: Pelo menos 2 semanas a partir do procedimento cirúrgico de grande porte anterior. Nota: A biópsia e a colocação/remoção de cateter central não são consideradas cirurgias de grande porte.
• Inibidores de CDK4/6 e IGF-1R: O participante não deve ter recebido um inibidor de CDK4/6 anteriormente. A terapia prévia com inibidor de IGF-1R é permitida se o paciente não tiver recaída durante a terapia com IGF-1R. Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com uma combinação de inibidor de CDK4/6 e inibidor de IGF-1R.
• Os participantes devem ter funcionamento normal dos órgãos, conforme definido abaixo.

• Requisitos hematológicos para indivíduos sem envolvimento conhecido da medula óssea por doença:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000 /uL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusão permitida)
  • Plaquetas ≥100.000 /uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

• Requisitos hematológicos para indivíduos com envolvimento da medula óssea por doença, conforme demonstrado em biópsia de medula óssea clinicamente indicada:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >750 /uL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusão permitida)
  • Plaquetas ≥50.000 /uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.
  • Não é conhecido por ser refratário a transfusões de plaquetas ou hemácias.

• Função Hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total < 2 x limite superior do normal para a idade e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
  • ALT (SGPT) ≤ 135 U/L Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L
  • AST (SGOT)≤ 90 U/L Para o propósito deste estudo, o LSN para AST é 90 U/L
  • Albumina sérica ≥ 2 g/dL

• Função renal:

  -- Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Feminino

  • 12 a < 13 anos 1,2 1,2
  • 13 a < 16 anos 1,5 1,4
  • ≥ 16 anos 1,7 1,4 Ou
• Depuração de creatinina ≥ 70 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Função Cardíaca Adequada: QTc ≤ 480 ms no ECG
• Função GI adequada: Diarreia <grau 2 por CTCAE versão 5
• Função Metabólica Adequada: Glicemia de jejum ≤ 160 mg/dL (ou < 8,9 mmol/L) sem o uso de agentes anti-hiperglicêmicos. Se glicose aleatória ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L), o valor em jejum não precisa ser obtido.

• Requisitos adicionais específicos do agente

  • Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas.
  • Para pacientes com doença metastática do SNC, quaisquer déficits neurológicos basais (incluindo convulsão) devem estar estáveis ​​por pelo menos uma semana antes da inscrição no estudo.
• Capacidade de compreender e/ou vontade do paciente (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) de fornecer consentimento informado, usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum dos seguintes medicamentos concomitantes:

  -- Doses farmacológicas de corticosteroides sistêmicos, exceto para doença metastática do SNC. Para pacientes com doença metastática do SNC recebendo corticosteróides, eles devem estar em uma dose estável ou decrescente nos 7 dias anteriores ao registro na Seção 3.1.6.7 do documento do protocolo. Para todos os pacientes, o recebimento de esteroides de reposição fisiológica sistêmica, corticosteroides tópicos e/ou inalatórios é aceitável.

• Pacientes recebendo medicamentos que são fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 7 dias após a inscrição (consulte o Apêndice B, Tabela 10 para medicamentos proibidos)
• Pacientes recebendo medicamentos que causam prolongamento significativo do intervalo QTc, conforme descrito na Tabela 12 do Apêndice B.
• Os pacientes que passaram por testes moleculares de tumor com sequenciamento do gene RB1 e foram encontrados com mutação ou perda de RB1 serão excluídos.
• Pacientes com história de pneumonite serão excluídos.
• As participantes grávidas não serão incluídas neste estudo, uma vez que os efeitos de palbociclibe e ganitumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos.
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com palbociclibe e ganitumabe, as mães que amamentam não são elegíveis.
• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem concordar em usar contracepção adequada (controle de natalidade hormonal; dispositivo intrauterino; método de barreira dupla; ou abstinência total) durante a participação, inclusive até 30 dias após a última dose de palbociclibe ou ganitumabe, o que for foi administrado por último.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe ou ganitumabe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes com histórico pessoal de qualquer um dos seguintes: síncope devido a uma etiologia cardíaca intrínseca (observe que a síncope devido a episódios vasovagais ou desidratação/ortostase NÃO excluiria um participante), arritmias ventriculares patológicas (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
• Pacientes com HIV conhecido, hepatite B e/ou hepatite C (testes não necessários como parte da triagem).
• Pacientes com história conhecida de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2.
• Pacientes com doença ou distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção de palbociclibe, como obstrução intestinal ou doença inflamatória intestinal.
• Pacientes < 40 kg serão excluídos devido ao uso de palbociclibe em dosagem plana sem peso/sem ASC.