Palbociclib + Ganitumab w mięsaku Ewinga

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 12 lat i ≤ 50 lat w momencie rejestracji.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥16 lat i Lansky'ego ≥ 50% dla pacjentów

• Wymagania dotyczące choroby: Uczestnicy muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie mięsaka Ewinga z:

  • mierzalna choroba RECIST na początku badania, w tym co najmniej jedno mierzalne miejsce RECIST, które nie było wcześniej naświetlane lub które miało progresję po wcześniejszej radioterapii;
  • Rozpoznanie histologiczne zgodne z mięsakiem Ewinga lub PNET; oraz
  • Molekularne dowody translokacji obejmujące EWSR1 lub FUS (znane również jako TLS), takie jak FISH, RT-PCR lub sekwencjonowanie nowej generacji. Jeśli partner translokacji jest znany, musi należeć do rodziny ETS (tj. FLI1 lub ERG).
• Uczestnicy muszą cierpieć na chorobę, w przypadku której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne.
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5 stopień ≤1) po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem funkcji narządów, jak opisano w części 3.1.6. Pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania przed rejestracją:
• Chemioterapia mielosupresyjna: co najmniej 14 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C).

• Radioterapia:

  • Co najmniej 14 dni po miejscowym paliatywnym XRT (mały port);
  • Musi upłynąć co najmniej 90 dni po czaszkowo-rdzeniowym XRT lub >50% napromieniowaniu miednicy;
  • Musi upłynąć co najmniej 6 miesięcy po TBI lub radioterapii klatki piersiowej obejmującej płuca;
  • Musi upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne istotne promieniowanie szpiku kostnego;
• Terapia biologiczna drobnocząsteczkowa: Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, których znane działania niepożądane występują dłużej niż 7 dni, czas ten należy wydłużyć poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Jeśli wymagany jest dłuższy czas trwania, powinien to zostać omówiony i zatwierdzony przez kierownika badania.
• Przeciwciało monoklonalne: Od podania ostatniej dawki przeciwciała musi upłynąć co najmniej 21 dni.
• Mieloidalne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta®) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
• Immunoterapia: Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia immunoterapii (np. szczepionki przeciwnowotworowe) poza przeciwciałami monoklonalnymi o działaniu immunologicznym, o których mowa w sekcji 3.1.5.4.
• Infuzja komórek macierzystych lub terapia komórkowa: U pacjenta nie mogą występować objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i muszą upłynąć co najmniej 42 dni od przeszczepu, infuzji komórek macierzystych lub terapii komórkowej.
• Poważna operacja: co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej poważnej operacji. Uwaga: Biopsja i założenie/usunięcie cewnika centralnego nie jest uważane za poważną operację.
• Inhibitory CDK4/6 i IGF-1R: Uczestnik nie mógł otrzymać wcześniej inhibitora CDK4/6. Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem IGF-1R, jeśli u pacjenta nie doszło do nawrotu w trakcie terapii IGF-1R. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni połączeniem inhibitora CDK4/6 i inhibitora IGF-1R.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej.

• Wymagania hematologiczne dla pacjentów bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego przez chorobę:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000 /ul
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (dozwolona transfuzja)
  • Płytki krwi ≥100 000 /uL i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

• Wymagania hematologiczne dla pacjentów z zajęciem szpiku kostnego przez chorobę, co wykazano w klinicznie wskazanej biopsji szpiku kostnego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów >750 /ul
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (dozwolona transfuzja)
  • Płytki krwi ≥50 000 /uL i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed kwalifikacją do udokumentowania CBC.
  • Nie wiadomo, czy jest oporny na transfuzje płytek krwi lub krwinek czerwonych.

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą < 2 x górna granica normy dla wieku i bilirubina bezpośrednia w granicach normy są dopuszczani.
  • AlAT (SGPT) ≤ 135 j./l Na potrzeby tego badania GGN dla ALT wynosi 45 j./l
  • AST (SGOT) ≤ 90 j./l Na potrzeby tego badania ULN dla AST wynosi 90 j./l
  • Albumina surowicy ≥ 2 g/dl

• Czynność nerek:

  -- Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyzna Kobieta

  • od 12 do < 13 lat 1,2 1,2
  • od 13 do < 16 lat 1,5 1,4
  • ≥ 16 lat 1,7 1,4 Or
• Klirens kreatyniny ≥ 70 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Odpowiednia czynność serca: QTc ≤ 480 ms w EKG
• Odpowiednia funkcja przewodu pokarmowego: Biegunka < stopień 2 według CTCAE wersja 5
• Odpowiednia funkcja metaboliczna: glukoza na czczo ≤ 160 mg/dl (lub < 8,9 mmol/l) bez stosowania leków hipoglikemizujących. Jeśli przypadkowa glikemia ≤ 160 mg/dl (lub ≤ 8,9 mmol/l), nie trzeba oznaczać wartości na czczo.

• Dodatkowe wymagania specyficzne dla agenta

  • Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki.
  • W przypadku pacjentów z przerzutami do OUN wszelkie wyjściowe deficyty neurologiczne (w tym drgawki) muszą być stabilne przez co najmniej tydzień przed włączeniem do badania.
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość pacjenta (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody przy użyciu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą jednocześnie otrzymywać żadnego z następujących leków:

  -- Dawki farmakologiczne ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z wyjątkiem choroby z przerzutami do OUN. W przypadku pacjentów z chorobą przerzutową do OUN, otrzymujących kortykosteroidy, powinni otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez 7 dni poprzedzających rejestrację, punkt 3.1.6.7 protokołu. W przypadku wszystkich pacjentów dopuszczalne jest przyjmowanie ogólnoustrojowych fizjologicznych steroidów zastępczych, miejscowych i/lub wziewnych kortykosteroidów.

• Pacjenci otrzymujący leki, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w ciągu 7 dni od włączenia (patrz Załącznik B, Tabela 10, aby zapoznać się z lekami zabronionymi)
• Pacjenci otrzymujący leki powodujące znaczne wydłużenie odstępu QTc, jak przedstawiono w Tabeli 12 Załącznika B.
• Pacjenci, u których wykonano badanie molekularne guza z sekwencjonowaniem genu RB1 i stwierdzono mutację lub utratę genu RB1, zostaną wykluczeni.
• Pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie zostaną wykluczeni.
• Kobiety w ciąży nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ wpływ palbocyklibu i ganitumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany.
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki palbocyklibem i ganitumabem, matki karmiące piersią nie kwalifikują się.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub ojcowskim muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, metoda podwójnej bariery lub całkowita abstynencja) przez cały okres uczestnictwa, w tym do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki palbocyklibu lub ganitumabu, w zależności od tego, co był podawany jako ostatni.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do palbocyklibu lub ganitumabu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy, u których w wywiadzie wystąpiły którekolwiek z poniższych: omdlenie z powodu wrodzonej etiologii serca (należy pamiętać, że omdlenie z powodu epizodów wazowagalnych lub odwodnienia/ortostazy NIE wyklucza uczestnika), patologiczne arytmie komorowe (w tym między innymi częstoskurcz komorowy) i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (badanie nie jest wymagane w ramach badań przesiewowych).
• Pacjenci ze stwierdzoną cukrzycą typu 1 lub typu 2 w wywiadzie.
• Pacjenci z chorobami lub zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie palbocyklibu, takimi jak niedrożność jelit lub choroba zapalna jelit.
• Pacjenci o masie ciała < 40 kg zostaną wykluczeni ze stosowania palbocyklibu w dawce płaskiej niezwiązanej z masą ciała/bez BSA.