局所進行膵臓癌患者におけるGEMBRAXとその後のFOLFIRINOXによる逐次治療とそれに続く定位MRIガイド下放射線療法 (GABRINOX-ART)

膵臓がんは、2016 年に世界のがんによる死亡原因の第 3 位であり、乳がんを上回りました。 2030年には、膵臓がんは肺がんに次いで2番目のがんによる死亡原因になると推定されています。

その予後は非常に悪く、すべての段階を含めて 5 年での全生存率 (OS) は 5.5% です。 フランスのがん登録ネットワーク (FRANCEM) によると、1990 年から 2018 年の間に、その発生率は男性と女性で 2 倍以上になりました。 男性と女性の世界標準化された発生率は、1990 年にはそれぞれ 5.2% と 2.7%、2018 年にはそれぞれ 11% と 7% でした。 これは、男性で 2.7、女性で 3.8 の年間増加を意味します。 4 期の症例の 50% で診断が遅れることが多いことと、治療の選択肢が限られていることが、5 年での生存率が非常に低いことを説明しています。

現在、この生存率を 2 倍にすることができるのは、6 か月間の補助化学療法を伴う手術のみです。 ただし、この状況は 20% のケースにしか関係しません。 実際、膵臓がんの 50% はステージ 4 で発見され、患者の 30% では、切除不能で非転移性 (すなわち、 境界切除可能または局所進行）。 切除不能ながんを切除可能にすることは、開発中の治療戦略の 1 つです。 ただし、局所進行膵臓癌 (LAPC) の治療は標準化されていません。 化学療法は使用される戦略ですが、症例の 30% が転移性疾患に進行します。 したがって、局所疾患だけでなく微小転移も制御するLAPCの必要性は、化学療法と最適な放射線療法を組み合わせた戦略の開発につながりました。

LAPC の場合、化学療法は、転移性疾患の第一選択治療に伝統的に使用されている 2 つの薬物の組み合わせに基づいています。FOLFIRINOX (FFX) (5FU、オキサリプラチン、およびイリノテカンの関連) および GEMBRAX (GA) (ゲムシタビンと nab-パクリタキセルの関連) ）。 それらの関連性は、ゲムシタビン単独と比較して、応答率を 3 倍 (30%) 増加させ、生存期間の中央値と無増悪生存期間をほぼ 2 倍にすることができることを示す第 3 相研究によって検証されていますが、グレード 3 の血液学的および神経学的毒性。

FFXとGAはLAPCでも評価されています。 レトロスペクティブ研究では、研究によると 30 ～ 80% という高い奏効率と、生存期間の中央値が 9 ～ 30 か月であることが確認されました。 最近、2 つの第 2 相試験で、LAPC についてそれぞれ GA 単独と GA に続いて FFX を評価し、それぞれ 30% の応答率と 15% と 30.6% の二次切除率で有効性を確認しました。 さらに、治療後に腫瘍切除を受けた患者では、手術を受けなかった患者よりも生存期間が長かった (27.4 か月対 14.2 か月; ハザード比 (HZ) = 0.45; p = 0.0035)。 全生存期間 (OS) (n= 165 患者) は 17.2 か月でした。

GABRINOX は、化学療法抵抗性を制限し、毒性を低下させ、用量強度を改善することを目的とした GA と FFX による連続治療です。

転移性疾患の第一選択治療としてのこのアプローチの実現可能性と許容性は第 1 相試験で検証され、第 2 相試験でその有効性が検証され、主な目的は達成されました。 84.2%、無増悪生存期間 (PFS) 10.5 か月、全生存期間 (OS) 15.1 か月。 その耐性プロファイルは、好中球減少症 (34.5%)、発熱性好中球減少症 (3.5%)、および神経毒性 (5.2%) の患者の割合が低く、良好です。

LAPC に対する化学放射線療法の役割については、依然として議論の余地があります。 多くの古い研究は、膵臓癌患者の局所的および全体的な制御のためのこの技術の関心を示しました。

しかし、第 3 相試験では、現在最適ではないと考えられているレジメン（すなわち、 エルロチニブを含む/含まないゲムシタビン)。 OS（主要評価項目）は化学療法群と比較して化学放射線療法群で改善しませんでしたが、無治療期間が長い化学放射線療法群では PFS が有意に増加し（6.1 か月対 3.7 か月、P = 0.02）、局所領域進行を伴う患者の割合が低い (32% 対 46%、P = 0.03)。 これは、放射線療法が膵臓腺癌の効果的な治療法であることを確認していますが、現在の送達モダリティでは患者の予後を大幅に改善することはできません。 実際、この研究では、従来の線量と古典的な分割による 3D 原形放射線療法が使用されました。 より最適化された技術とより高い用量を使用した回顧的および第 1 相および第 2 相研究では、局所疾患の制御が改善されたことが報告されましたが、生存率に重大な影響はありませんでした。 さらに、いくつかの研究は、特に胃腸器官における重大な毒性を示唆しています。 強度変調放射線療法と統合ブースト放射線療法は、有望な局所制御と生存率の結果を示しました。 これは、患者の予後を改善するための技術的改善と線量増加への道を示唆しています。

定位的磁気共鳴誘導適応放射線療法は、磁気共鳴画像法 (MRI) 誘導線形加速器を利用して、リスクのある臓器の保護を最適化しながら、治療量をより適切に標的とする線量送達の新しいモダリティです。 十二指腸、胃、小腸、結腸などの胃腸器官の許容範囲に応じて放射線治療の線量が制限されるため、膵臓の腫瘍局在化は MRI 誘導線形加速器の利用に特に適しているようです。 最近、磁気共鳴画像法 (MRIdian® Linac™; Viewray. この研究は、放射線量を増やした患者の生存率が改善したことを示しています。 具体的には、2 年 OS 率は、70 Gy を超える線量を受けた患者では 49%、同等の線量よりも低い線量を受けた患者では 30% でした。 この研究では、毎日の線量測定調整と各放射線療法セッションでのターゲットモニタリングを備えた最適化されたモダリティに従って高線量放射線療法を受けた患者で有意な毒性は報告されませんでした。 これらのデータは、線量強化と定位磁気共鳴誘導適応放射線療法技術が放射線療法の結果を改善することを示唆しています。ただし、これらのデータを確認するには前向き研究が必要です。

したがって、強化された化学療法レジメン（GABRINOX、すなわちGAに続いてFFX）の後に最適化された調整放射線療法（定位的磁気共鳴誘導適応放射線療法）が続く第2相研究GABRINOX-ARTは、局所進行膵臓で評価するための興味深い戦略であると思われる癌。