Sequentiële behandeling met GEMBRAX en vervolgens FOLFIRINOX gevolgd door stereotactische MRI-geleide radiotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker (GABRINOX-ART)

Pancreaskanker was in 2016 wereldwijd de derde doodsoorzaak door kanker, na borstkanker. Geschat wordt dat alvleesklierkanker in 2030 na longkanker de tweede doodsoorzaak door kanker zal zijn.

De prognose is erg slecht, met een totale overleving (OS) na 5 jaar, alle stadia inbegrepen, van 5,5%. Volgens het Franse kankerregistratienetwerk (FRANCIM) is de incidentie tussen 1990 en 2018 meer dan verdubbeld bij mannen en vrouwen. De wereldwijd gestandaardiseerde incidentiecijfers voor mannen en vrouwen waren respectievelijk 5,2% en 2,7% in 1990 en 11% en 7% in 2018. Dit betekent een jaarlijkse jaarlijkse stijging van 2,7 voor mannen en van 3,8 voor vrouwen. De vaak late diagnose, in 50% van de gevallen in stadium 4, en de beperkte behandelingsmogelijkheden verklaren de zeer lage overlevingskans na 5 jaar.

Momenteel maakt alleen chirurgie in combinatie met adjuvante chemotherapie gedurende 6 maanden een verdubbeling van dit overlevingspercentage mogelijk. Deze situatie betreft echter slechts 20% van de gevallen. Inderdaad, 50% van de alvleesklierkanker wordt ontdekt in stadium 4, en bij 30% van de patiënten wordt kanker ontdekt wanneer deze niet reseceerbaar en niet-gemetastaseerd is (d.w.z. borderline resectabel of lokaal geavanceerd). Het resectabel maken van een inoperabele kanker is een van de therapeutische strategieën die in ontwikkeling zijn. De behandeling van lokaal gevorderde pancreaskanker (LAPC) is echter niet gestandaardiseerd. Chemotherapie is een gebruikte strategie, maar 30% van de gevallen zal evolueren naar metastatische ziekte. Daarom heeft de behoefte in LAPC om niet alleen de lokale ziekte, maar ook micro-metastasen te beheersen, geleid tot de ontwikkeling van gecombineerde strategieën met chemotherapie en optimale radiotherapie.

Voor LAPC is chemotherapie gebaseerd op twee geneesmiddelcombinaties die klassiek worden gebruikt voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte: FOLFIRINOX (FFX) (associatie van 5FU, Oxaliplatin en Irinotecan) en GEMBRAX (GA) (associatie van gemcitabine en nab-paclitaxel ). Hun associatie is gevalideerd door fase 3-onderzoeken die aantonen dat ze, in vergelijking met alleen gemcitabine, het mogelijk maken het responspercentage met drie keer (30%) te verhogen en de mediane overleving en progressievrije overleving bijna te verdubbelen, maar met hogere graad 3 hematologische en neurologische toxiciteiten.

FFX en GA zijn ook beoordeeld in LAPC. Retrospectieve studies bevestigden het hoge responspercentage, 30 tot 80% volgens de studie, en een mediane overleving van 9 tot 30 maanden. Onlangs hebben twee fase 2-onderzoeken respectievelijk GA alleen en GA gevolgd door FFX voor LAPC geëvalueerd en de werkzaamheid bevestigd, met een responspercentage van 30% en een secundair resectiepercentage van respectievelijk 15% en 30,6%. Bovendien was de overleving bij patiënten die na behandeling een tumorresectie ondergingen langer dan bij degenen die niet werden geopereerd (27,4 versus 14,2 maanden; Hazard Ratio (HZ) = 0,45; p = 0,0035). De totale overleving (OS) (n= 165 patiënten) was 17,2 maanden.

GABRINOX is een sequentiële behandeling met GA en vervolgens FFX met als doel de chemoresistentie te beperken, de toxiciteit te verminderen en de dosisintensiteit te verbeteren.

De haalbaarheid en tolerantie van deze aanpak als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte werden gevalideerd in een fase 1-studie, en de doeltreffendheid ervan in een fase 2-studie waarin de primaire doelstelling werd bereikt: objectief responspercentage van 64,9%, ziektecontrolepercentage van 84,2%, progressievrije overleving (PFS) van 10,5 maanden en totale overleving (OS) van 15,1 maanden. Het tolerantieprofiel is gunstig met lagere percentages patiënten met neutropenie (34,5%), febriele neutropenie (3,5%) en neurotoxiciteit (5,2%).

De rol van chemo-radiotherapie voor LAPC blijft controversieel. Veel oude studies toonden het belang aan van deze techniek voor de lokale en globale controle bij patiënten met alvleesklierkanker.

Een fase 3-studie vergeleek echter de werkzaamheid van chemo-radiotherapie versus alleen chemotherapie bij patiënten zonder ziekteprogressie na chemotherapie met een regime dat momenteel als niet optimaal wordt beschouwd (d.w.z. gemcitabine met/zonder erlotinib). Hoewel OS (het belangrijkste eindpunt) niet verbeterde in de chemo-radiotherapie-arm in vergelijking met de chemo-radiotherapie-arm, was de PFS significant verhoogd in de chemo-radiotherapie-arm met een langere periode zonder behandeling (6,1 versus 3,7 maanden, P = 0,02) en een lager percentage patiënten met locoregionale progressie (32% versus 46%, P = 0,03). Dit bevestigt dat radiotherapie een effectieve behandeling is bij adenocarcinoom van de alvleesklier, maar dat de huidige toedieningsmodaliteiten het niet mogelijk maken om de prognose van de patiënt significant te verbeteren. De studie gebruikte inderdaad 3D-conforme radiotherapie met conventionele doses en klassieke fractionering. Retrospectieve en fase 1- en 2-studies die meer geoptimaliseerde technieken en hogere doses gebruikten, rapporteerden een betere lokale ziektecontrole, maar zonder een belangrijke impact op de overleving. Bovendien wijzen sommige onderzoeken op significante toxiciteit, met name in gastro-intestinale organen. Intensiteit-gemoduleerde radiotherapie en geïntegreerde boost-radiotherapie lieten veelbelovende lokale controle- en overlevingsresultaten zien. Dit suggereert een weg voor technologische verbetering en dosisverhoging om de prognose van de patiënt te verbeteren.

Stereotactische magnetische resonantie-geleide adaptieve radiotherapie is een nieuwe modaliteit voor dosisafgifte die gebruik maakt van door magnetische resonantie beeldvorming (MRI) geleide lineaire versnellers om het behandelingsvolume beter te richten, terwijl de bescherming van risicoorganen wordt geoptimaliseerd. De tumorlokalisatie in de alvleesklier lijkt bijzonder geschikt voor het gebruik van MRI-geleide lineaire versnellers omdat de radiotherapiedoses beperkt zijn in functie van de gastro-intestinale orgaantolerantie: twaalfvingerige darm, maag, dunne darm, colon. Onlangs zijn de resultaten van een retrospectieve, multicentrische studie naar bestraling van patiënten met LAPC met behulp van Magnetic Resonance Imaging (MRIdian® Linac™; Viewray. De studie toont aan dat de overleving was verbeterd bij patiënten die een verhoogde bestralingsdosis kregen. Concreet was het OS-percentage na 2 jaar 49% voor patiënten die een hogere dosis dan 70 Gy kregen en 30% voor patiënten die een lagere equivalente dosis kregen. De studie rapporteerde geen significante toxiciteit bij patiënten die hooggedoseerde radiotherapie kregen volgens de geoptimaliseerde modaliteiten met dagelijkse dosimetrische aanpassing en doelmonitoring bij elke radiotherapiesessie. Deze gegevens suggereren dat dosisintensivering en de stereotactische magnetische resonantie-geleide adaptieve radiotherapietechniek de resultaten van radiotherapie verbeteren; er zijn echter prospectieve studies nodig om deze gegevens te bevestigen.

Daarom lijkt de fase 2-studie GABRINOX-ART waarin een geïntensiveerd chemotherapieregime (GABRINOX, d.w.z. GA gevolgd door FFX) wordt gevolgd door geoptimaliseerde aangepaste radiotherapie (stereotactische magnetische resonantie-geleide adaptieve radiotherapie), een interessante strategie te zijn om te evalueren bij lokaal gevorderde pancreas. kanker.