Szekvenciális kezelés GEMBRAX-szal, majd FOLFIRINOX-szal, majd sztereotaktikus MRI-vezérelt sugárterápia lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél (GABRINOX-ART)

A hasnyálmirigyrák volt a harmadik rák okozta halálok világszerte 2016-ban, megelőzve a mellrákot. Becslések szerint 2030-ban a hasnyálmirigyrák lesz a második rák okozta halálok a tüdőrák után.

Prognózisa nagyon rossz, a teljes túlélés (OS) 5 év után, minden szakaszt beleértve, 5,5%. A francia rákragiszter-hálózat (FRANCIM) szerint 1990 és 2018 között több mint kétszeresére nőtt a férfiak és a nők előfordulása. A világ standardizált előfordulási aránya a férfiak és a nők körében 5,2% és 2,7% volt 1990-ben, illetve 11% és 7% 2018-ban. Ez éves szinten 2,7-szeres növekedést jelent a férfiaknál és 3,8-szeres éves növekedést a nőknél. A gyakran késői diagnózis, az esetek 50%-ában a 4. stádiumban, és a korlátozott kezelési lehetőségek magyarázzák az 5 éves túlélési arány nagyon alacsony szintjét.

Jelenleg csak a 6 hónapig tartó adjuváns kemoterápiával kapcsolatos műtétek teszik lehetővé ennek a túlélési aránynak a megduplázását. Ez a helyzet azonban csak az esetek 20%-át érinti. Valójában a hasnyálmirigyrákok 50%-át a 4. stádiumban fedezik fel, a betegek 30%-ánál pedig akkor mutatnak ki rákot, amikor nem reszekálható és nem metasztatikus (pl. borderline reszekálható vagy lokálisan fejlett). A nem reszekálható rák reszekálhatóvá tétele a fejlesztés alatt álló terápiás stratégiák egyike. A lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrák (LAPC) kezelése azonban nem szabványosított. A kemoterápia alkalmazott stratégia, de az esetek 30%-a áttétes betegséggé fejlődik. Ezért a LAPC-ben nemcsak a lokális betegség, hanem a mikro-metasztázisok ellenőrzésének igénye is a kemoterápiával és az optimális sugárterápiával kombinált stratégiák kidolgozásához vezetett.

A LAPC esetében a kemoterápia két gyógyszer-kombináción alapul, amelyeket klasszikusan az áttétes betegségek első vonalbeli kezelésére használnak: FOLFIRINOX (FFX) (az 5FU, oxaliplatin és irinotekán társulása) és GEMBRAX (GA) (a gemcitabin és a nab-paclitaxel társulása). ). Összefüggésüket a 3. fázisú tanulmányok igazolták, amelyek azt mutatják, hogy a gemcitabin önmagában történő használatához képest háromszoros (30%-os) növekedést tesz lehetővé a válaszarányban, és majdnem megkétszerezi a medián túlélést és a progressziómentes túlélést, de magasabb, 3. fokozatú hematológiai és neurológiai szempontból. toxicitások.

Az FFX-et és a GA-t LAPC-ben is értékelték. A retrospektív vizsgálatok megerősítették a magas válaszarányt, a tanulmány szerint 30-80%-ot, valamint a 9-30 hónapos medián túlélést. A közelmúltban két 2. fázisú vizsgálatban a GA-t önmagában, illetve a GA-t, majd az FFX-t értékelték LAPC-re vonatkozóan, és megerősítették a hatékonyságot, 30%-os válaszaránnyal és 15%-os, illetve 30,6%-os másodlagos reszekciós aránnyal. Ezen túlmenően, azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést követően tumorreszekción estek át, a túlélés hosszabb volt, mint a nem operáltaké (27,4 vs 14,2 hónap; Hazard Ratio (HZ) = 0,45; p = 0,0035). A teljes túlélés (OS) (n=165 beteg) 17,2 hónap volt.

A GABRINOX egy szekvenciális kezelés GA-val, majd FFX-szel, melynek célja a kemorezisztencia korlátozása, a toxicitás csökkentése és a dózisintenzitás javítása.

Ennek a megközelítésnek a megvalósíthatóságát és toleranciáját, mint az áttétes betegségek első vonalbeli kezelését, egy fázis 1 vizsgálatban, hatékonyságát pedig egy fázis 2 vizsgálatban igazolták, amelyben az elsődleges célt elérték: objektív válaszarány 64,9%, betegségkontroll arány 84,2%, progressziómentes túlélés (PFS) 10,5 hónap, és teljes túlélés (OS) 15,1 hónap. Toleranciaprofilja kedvező, a neutropeniában (34,5%), lázas neutropeniában (3,5%) és neurotoxicitásban (5,2%) szenvedő betegek aránya alacsonyabb.

A kemo-radioterápia szerepe a LAPC-ben továbbra is ellentmondásos. Számos régi tanulmány kimutatta, hogy ez a technika érdekes a hasnyálmirigyrákos betegek lokális és globális kontrollja szempontjából.

Egy 3. fázisú vizsgálat azonban a kemo-sugárterápia és az önmagában végzett kemoterápia hatékonyságát hasonlította össze olyan betegeknél, akiknél a kemoterápia után nem progrediált a betegség olyan kezelési renddel, amely jelenleg nem tekinthető optimálisnak (pl. gemcitabin erlotinibbel/anélkül). Bár az OS (a fő végpont) nem javult a kemo-sugárterápiás karon a kemoterápiás karhoz képest, a PFS szignifikánsan nőtt a kemo-radioterápiás karon hosszabb kezelés nélküli időszak (6,1 vs 3,7 hónap, P = 0,02) és egy a lokoregionális progresszióban szenvedő betegek alacsonyabb százaléka (32% vs 46%, P = 0,03). Ez megerősíti, hogy a sugárterápia hatékony kezelés a pancreas adenocarcinomában, de a jelenlegi szállítási módok nem teszik lehetővé a beteg prognózisának jelentős javítását. Valójában a tanulmányban 3D konformális sugárterápiát használtak hagyományos dózisokkal és klasszikus frakcionálással. A retrospektív és az 1. és 2. fázisú vizsgálatok, amelyek optimalizáltabb technikákat és nagyobb dózisokat alkalmaztak, jobb helyi betegségkontrollról számoltak be, de a túlélésre nem gyakoroltak jelentős hatást. Ezenkívül néhány tanulmány jelentős toxicitásra utal, különösen a gyomor-bélrendszeri szervekben. Az intenzitásmodulált sugárterápia és az integrált erősítő sugárterápia ígéretes helyi kontroll és túlélési eredményeket mutatott. Ez azt sugallja, hogy a betegek prognózisának javítása érdekében technológiai fejlesztésre és dózisnövelésre van lehetőség.

A sztereotaktikus mágneses rezonancia által vezérelt adaptív sugárterápia a dózisbeadás új módja, amely mágneses rezonancia képalkotás (MRI) által vezérelt lineáris gyorsítókat használ a kezelési térfogat jobb célzása érdekében, miközben optimalizálja a veszélyeztetett szervek védelmét. A hasnyálmirigy tumor lokalizációja különösen alkalmasnak tűnik az MRI-vel vezérelt lineáris gyorsítók alkalmazására, mivel a sugárterápiás dózisok korlátozottak a gyomor-bélrendszeri szervek toleranciája függvényében: nyombél, gyomor, vékonybél, vastagbél. A közelmúltban megjelentek egy retrospektív, többközpontú tanulmány eredményei LAPC-s betegek mágneses rezonancia képalkotással (MRIdian® Linac™; Viewray) történő besugárzásáról. A tanulmány azt mutatja, hogy a túlélés javult azoknál a betegeknél, akik megnövelt besugárzást kaptak. Pontosabban, a 2 éves OS arány 49% volt azoknál a betegeknél, akik 70 Gy-nál nagyobb dózist kaptak, és 30% azoknál a betegeknél, akik alacsonyabb ekvivalens dózist kaptak. A vizsgálat nem számolt be szignifikáns toxicitásról azoknál a betegeknél, akik nagy dózisú sugárkezelésben részesültek az optimalizált módozatoknak megfelelően, napi dózismódosítással és célmonitorozással minden sugárterápiás alkalomkor. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a dózisintenzitás és a sztereotaktikus mágneses rezonancia által vezérelt adaptív sugárterápiás technika javítja a sugárterápiás eredményeket; ezeknek az adatoknak a megerősítéséhez azonban prospektív vizsgálatokra van szükség.

Ezért a 2. fázisú GABRINOX-ART vizsgálat, amelyben az intenzívebb kemoterápiás sémát (GABRINOX, azaz GA, majd FFX követi) optimalizált beállított sugárterápia (sztereotaktikus mágneses rezonancia-vezérelt adaptív sugárterápia) követi, érdekes stratégiának tűnik a lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyek értékelésére. rák.