Sekventiell behandling med GEMBRAX och sedan FOLFIRINOX följt av stereootaktisk MR-styrd strålbehandling hos patienter med lokalt avancerad pankreascancer (GABRINOX-ART)

Bukspottkörtelcancer var den tredje dödsorsaken till cancer i världen 2016, över bröstcancer. Det beräknas att år 2030 kommer cancer i bukspottkörteln att bli den andra dödsorsaken i cancer efter lungcancer.

Dess prognos är mycket dålig, med en total överlevnad (OS) vid 5 år, alla stadier inkluderade, på 5,5 %. Enligt det franska cancerregisternätverket (FRANCIM) har förekomsten mer än fördubblats hos män och kvinnor mellan 1990 och 2018. De globala standardiserade incidenstalen för män och kvinnor var 5,2 % och 2,7 % 1990 respektive 11 % och 7 % 2018. Detta innebär en årlig årlig ökning med 2,7 för män och med 3,8 för kvinnor. Den ofta sena diagnosen, i 50 % av fallen i stadium 4, och de begränsade behandlingsalternativen förklarar den mycket låga överlevnaden vid 5 år.

För närvarande är det bara kirurgi i samband med adjuvant kemoterapi under 6 månader som tillåter en fördubbling av denna överlevnadsgrad. Denna situation berör dock endast 20 % av fallen. Faktum är att 50 % av cancer i bukspottkörteln upptäcks i stadium 4, och hos 30 % av patienterna upptäcks cancer när den inte är resekerbar och icke-metastaserande (dvs. borderline resekterbar eller lokalt avancerad). Att göra en inoperabel cancer resecerbar är en av de terapeutiska strategierna under utveckling. Behandling av lokalt avancerad pankreascancer (LAPC) är dock inte standardiserad. Kemoterapi är en använd strategi, men 30 % av fallen utvecklas till metastaserande sjukdom. Därför har behovet i LAPC att kontrollera inte bara den lokala sjukdomen utan även mikrometastaser lett till utvecklingen av kombinerade strategier med kemoterapi och optimal strålbehandling.

För LAPC är kemoterapi baserad på två läkemedelskombinationer som klassiskt används för förstahandsbehandling av metastaserande sjukdom: FOLFIRINOX (FFX) (association av 5FU, Oxaliplatin och Irinotecan) och GEMBRAX (GA) (association av gemcitabin och nab-paklitaxel ). Deras samband har validerats av fas 3-studier som visar att jämfört med enbart gemcitabin tillåter de att öka svarsfrekvensen med tre gånger (30 %), och nästan fördubbla medianöverlevnaden och progressionsfri överlevnad, men med högre grad 3 hematologisk och neurologisk toxicitet.

FFX och GA har utvärderats även i LAPC. Retrospektiva studier bekräftade den höga svarsfrekvensen, 30 till 80 % enligt studien, och en medianöverlevnad på 9 till 30 månader. Nyligen utvärderade två fas 2-studier GA enbart och GA följt av FFX, respektive, för LAPC, och bekräftade effekten, med en svarsfrekvens på 30 % och en sekundär resektionsfrekvens på 15 % respektive 30,6 %. Dessutom, hos patienter som genomgick tumörresektion efter behandling, var överlevnaden längre än hos de som inte opererades (27,4 jämfört med 14,2 månader; Hazard Ratio (HZ) = 0,45; p = 0,0035). Total överlevnad (OS) (n= 165 patienter) var 17,2 månader.

GABRINOX är en sekventiell behandling med GA och sedan FFX i syfte att begränsa kemoresistens, minska toxicitet och förbättra dosintensiteten.

Genomförbarheten och toleransen för detta tillvägagångssätt som förstahandsbehandling av metastaserande sjukdom validerades i en fas 1-studie, och dess effektivitet i en fas 2-studie där det primära målet nåddes: objektiv svarsfrekvens på 64,9 %, sjukdomskontrollfrekvens på 84,2 %, progressionsfri överlevnad (PFS) på 10,5 månader och total överlevnad (OS) på 15,1 månader. Dess toleransprofil är gynnsam med lägre procentandel av patienter med neutropeni (34,5 %), febril neutropeni (3,5 %) och neurotoxicitet (5,2 %).

Rollen av kemo-radioterapi för LAPC är fortfarande kontroversiell. Många gamla studier visade intresset för denna teknik för lokal och global kontroll hos patienter med pankreascancer.

En fas 3-studie jämförde dock effekten av kemoterapi mot enbart kemoterapi hos patienter utan sjukdomsprogression efter kemoterapi med en regim som för närvarande inte anses optimal (dvs. gemcitabin med/utan erlotinib). Även om OS (huvudeffekten) inte förbättrades i kemo-radioterapi-armen jämfört med kemoterapi-armen, ökade PFS signifikant i kemo-radioterapi-armen med en längre period utan behandling (6,1 jämfört med 3,7 månader, P = 0,02) och en lägre andel patienter med lokoregional progression (32 % vs 46 %, P = 0,03). Detta bekräftar att strålbehandling är en effektiv behandling vid adenokarcinom i bukspottkörteln, men att de nuvarande leveranssätten inte tillåter en signifikant förbättring av patientens prognos. I själva verket använde studien 3D-konform strålbehandling med konventionella doser och klassisk fraktionering. Retrospektiva och fas 1- och 2-studier som använde mer optimerade tekniker och högre doser rapporterade bättre lokal sjukdomskontroll, men utan någon viktig inverkan på överlevnaden. Dessutom tyder vissa studier på betydande toxicitet, särskilt i gastrointestinala organ. Intensitetsmodulerad strålbehandling och integrerad booststrålbehandling visade lovande resultat för lokal kontroll och överlevnad. Detta föreslår en väg för teknisk förbättring och dosökning för att förbättra patientens prognos.

Stereotaktisk magnetisk resonansstyrd adaptiv strålbehandling är en ny modalitet för dosleverans som utnyttjar magnetisk resonansavbildning (MRI)-styrda linjäracceleratorer för att bättre rikta in behandlingsvolymen, samtidigt som skyddet av organ i riskzonen optimeras. Tumörlokaliseringen i bukspottkörteln tycks vara särskilt lämpad för utnyttjande av MRI-ledda linjäracceleratorer eftersom strålbehandlingsdoserna är begränsade i funktion av gastrointestinala organtolerans: tolvfingertarm, mage, tunntarm, kolon. Nyligen kom resultaten från en retrospektiv multicenterstudie om bestrålning av patienter med LAPC med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRIdian® Linac™; Viewray. Studien visar att överlevnaden förbättrades hos patienter som fick en utökad bestrålningsdos. Specifikt var 2-års OS-frekvensen 49 % för patienter som fick en högre dos än 70 Gy och 30 % för patienter som fick en lägre ekvivalent dos. Studien rapporterade inte signifikant toxicitet hos patienter som fick högdos strålbehandling enligt de optimerade modaliteterna med daglig dosimetrisk justering och målövervakning vid varje strålbehandlingssession. Dessa data tyder på att dosintensivering och den stereotaktiska magnetiska resonansstyrda adaptiva strålterapitekniken förbättrar strålbehandlingsresultaten; dock behövs prospektiva studier för att bekräfta dessa data.

Därför verkar fas 2-studien GABRINOX-ART där en intensifierad kemoterapiregim (GABRINOX d.v.s. GA följt av FFX) följs av optimerad justerad strålbehandling (stereotaktisk magnetisk resonansstyrd adaptiv strålbehandling) vara en intressant strategi att utvärdera i lokalt avancerad pankreas. cancer.