Peräkkäinen hoito GEMBRAXilla ja sitten FOLFIRINOXilla, jota seuraa stereotaktinen MRI-ohjattu sädehoito potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä (GABRINOX-ART)

Haimasyöpä oli vuonna 2016 kolmas syövän aiheuttama kuolinsyy maailmanlaajuisesti ohittaen rintasyövän. On arvioitu, että vuonna 2030 haimasyövästä tulee keuhkosyövän jälkeen toinen syöpäkuolemien syy.

Sen ennuste on erittäin huono, ja kokonaiseloonjäämisaste (OS) 5 vuoden kohdalla, kaikki vaiheet mukaan lukien, on 5,5 %. Ranskalaisen syöpärekisteriverkoston (FRANCIM) mukaan sen ilmaantuvuus on yli kaksinkertaistunut miehillä ja naisilla vuosina 1990–2018. Maailmanlaajuinen standardisoitu ilmaantuvuus oli miesten ja naisten osalta 5,2 % ja 2,7 % vuonna 1990 ja 11 % ja 7 % vuonna 2018. Tämä tarkoittaa vuosittaista lisäystä miehillä 2,7 ja naisilla 3,8. Usein myöhäinen diagnoosi, 50 prosentissa tapauksista vaiheessa 4, ja rajalliset hoitovaihtoehdot selittävät erittäin alhaisen eloonjäämisasteen 5 vuoden kohdalla.

Tällä hetkellä vain 6 kuukauden adjuvanttikemoterapiaan liittyvä leikkaus mahdollistaa tämän eloonjäämisasteen kaksinkertaistamisen. Tämä tilanne koskee kuitenkin vain 20 prosenttia tapauksista. Itse asiassa 50 % haimasyövistä löydetään vaiheessa 4, ja 30 %:lla potilaista syöpä todetaan, kun se ei ole leikattavissa ja ei-metastaattinen (ts. rajalla leikattavissa tai paikallisesti edistynyt). Leikkauskelvottoman syövän tekeminen leikkattavaksi on yksi kehitteillä olevista terapeuttisista strategioista. Paikallisesti edenneen haimasyövän (LAPC) hoitoa ei kuitenkaan ole standardoitu. Kemoterapia on käytetty strategia, mutta 30 % tapauksista etenee metastaattisiksi taudeiksi. Siksi LAPC:n tarve hallita paikallisen sairauden lisäksi myös mikroetäpesäkkeitä on johtanut yhdistettyjen strategioiden kehittämiseen kemoterapian ja optimaalisen sädehoidon kanssa.

LAPC:n kemoterapia perustuu kahteen lääkeyhdistelmään, joita käytetään perinteisesti metastaattisen taudin ensilinjan hoitoon: FOLFIRINOX (FFX) (5FU:n, oksaliplatiinin ja irinotekaanin yhdistelmä) ja GEMBRAX (GA) (gemsitabiinin ja nab-paklitakselin yhdistelmä) ). Niiden yhteys on validoitu vaiheen 3 tutkimuksilla, jotka osoittavat, että verrattuna pelkkään gemsitabiiniin, ne mahdollistavat vasteasteen nostamisen kolme kertaa (30 %) ja lähes kaksinkertaistavat mediaanieloonjäämisen ja etenemisvapaan eloonjäämisen, mutta korkeamman asteen 3 hematologisen ja neurologisen myrkyllisyydet.

FFX ja GA on arvioitu myös LAPC:ssä. Retrospektiiviset tutkimukset vahvistivat korkean vasteprosentin, tutkimuksen mukaan 30–80 %, ja mediaanieloonjäämisen 9–30 kuukautta. Äskettäin kahdessa vaiheen 2 tutkimuksessa arvioitiin pelkkä GA ja GA, jota seurasi FFX, vastaavasti LAPC:n osalta, ja vahvistettiin tehokkuus, vasteprosentti oli 30 % ja toissijainen resektioprosentti 15 % ja 30,6 %. Lisäksi potilailla, joille tehtiin kasvainresektio hoidon jälkeen, eloonjäämisaika oli pidempi kuin niillä, joita ei leikattu (27,4 vs 14,2 kuukautta; riskisuhde (HZ) = 0,45; p = 0,0035). Kokonaiseloonjäämisaika (OS) (n = 165 potilasta) oli 17,2 kuukautta.

GABRINOX on peräkkäinen hoito GA:lla ja sitten FFX:llä, jonka tavoitteena on rajoittaa kemoresistenssiä, vähentää toksisuutta ja parantaa annosintensiteettiä.

Tämän lähestymistavan toteutettavuus ja sietokyky metastaattisen taudin ensilinjan hoitona validoitiin vaiheen 1 tutkimuksessa ja sen tehokkuus vaiheen 2 tutkimuksessa, jossa ensisijainen tavoite saavutettiin: objektiivinen vasteprosentti 64,9 %, taudin hallintaaste 84,2 %, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) 10,5 kuukautta ja kokonaiseloonjääminen (OS) 15,1 kuukautta. Sen sietokykyprofiili on suotuisa, sillä potilaita, joilla on neutropenia (34,5 %), kuumeinen neutropenia (3,5 %) ja neurotoksisuus (5,2 %), on pienempi.

Kemosädehoidon rooli LAPC:ssä on edelleen kiistanalainen. Monet vanhat tutkimukset osoittivat tämän tekniikan kiinnostavan haimasyöpää sairastavien potilaiden paikallista ja maailmanlaajuista valvontaa.

Vaiheen 3 tutkimuksessa verrattiin kuitenkin kemosädehoidon tehoa pelkkään kemoterapiaan potilailla, joilla ei ollut sairauden etenemistä kemoterapian jälkeen hoito-ohjelmalla, jota ei tällä hetkellä pidetä optimaalisena (ts. gemsitabiini erlotinibin kanssa/ilman). Vaikka OS (pääpäätetapahtuma) ei parantunut solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä kemoterapiaryhmään verrattuna, PFS lisääntyi merkittävästi kemosädehoitohaarassa pidempään ilman hoitoa (6,1 vs 3,7 kuukautta, P = 0,02) ja pienempi prosenttiosuus potilaista, joilla on lokoregionaalinen eteneminen (32 % vs 46 %, P = 0,03). Tämä vahvistaa, että sädehoito on tehokas hoito haiman adenokarsinoomassa, mutta että nykyiset toimitustavat eivät mahdollista merkittävästi parantaa potilaan ennustetta. Itse asiassa tutkimuksessa käytettiin 3D-konformaalista sädehoitoa tavanomaisilla annoksilla ja klassista fraktiointia. Retrospektiiviset ja vaiheen 1 ja 2 tutkimukset, joissa käytettiin optimoitumpia tekniikoita ja suurempia annoksia, raportoivat paremmasta paikallisesta taudinhallinnasta, mutta ilman merkittävää vaikutusta eloonjäämiseen. Lisäksi jotkin tutkimukset viittaavat merkittävään toksisuuteen, erityisesti ruoansulatuskanavan elimiin. Intensiteettimoduloitu sädehoito ja integroitu tehostussädehoito osoittivat lupaavia paikallisia kontrolli- ja selviytymistuloksia. Tämä ehdottaa tietä teknologiselle parantamiselle ja annoksen lisäämiselle potilaan ennusteen parantamiseksi.

Stereotaktinen magneettiresonanssiohjattu mukautuva sädehoito on uusi annosjakelumuoto, joka hyödyntää magneettikuvaus (MRI) -ohjattuja lineaarisia kiihdyttimiä kohdistaakseen paremmin hoitomäärän ja optimoiden samalla riskialttiiden elinten suojauksen. Kasvaimen sijainti haimassa näyttää olevan erityisen sopiva MRI-ohjattujen lineaaristen kiihdyttimien käyttöön, koska sädehoitoannokset ovat rajoitettuja ruoansulatuskanavan elimen toleranssin funktiona: pohjukaissuole, mahalaukku, ohutsuole, paksusuole. Äskettäin tulokset retrospektiivisestä, monikeskustutkimuksesta LAPC-potilaiden säteilytyksestä magneettikuvauksella (MRIdian® Linac™; Viewray. Tutkimus osoittaa, että eloonjääminen parani potilailla, jotka saivat korotetun säteilyannoksen. Tarkemmin sanottuna kahden vuoden OS-aste oli 49 % potilaista, jotka saivat yli 70 Gy:n annoksen, ja 30 % potilailla, jotka saivat pienemmän vastaavan annoksen. Tutkimuksessa ei raportoitu merkittävää toksisuutta potilailla, jotka saivat suuriannoksista sädehoitoa optimoitujen menetelmien mukaisesti päivittäisellä annossäädöllä ja tavoiteseurannalla jokaisella sädehoitokerralla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että annoksen tehostaminen ja stereotaktinen magneettiresonanssiohjattu adaptiivinen sädehoitotekniikka parantavat sädehoidon tuloksia; Prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan kuitenkin näiden tietojen vahvistamiseksi.

Siksi 2. vaiheen tutkimus GABRINOX-ART, jossa tehostettua kemoterapiaa (GABRINOX eli GA ja sen jälkeen FFX) seuraa optimoitu säädettävä sädehoito (stereotaktisen magneettiresonanssin ohjaama mukautuva sädehoito) näyttää olevan mielenkiintoinen strategia arvioitavaksi paikallisesti edenneessä haimassa. syöpä.