遠位直腸がんに対するオキサリプラチンの有無にかかわらず化学放射線療法および地固め化学療法と経過観察 (CCHOWW)

患者と方法

遠位直腸癌患者は、最初の臨床的、内視鏡的、放射線学的評価後に研究の対象となる。 この時点で、患者は研究への参加が提案され、インフォームドコンセントの後、以下のように対照群または実験群に無作為に割り当てられます。

エンドポイント

主要評価項目：臨床的（DRE）、内視鏡的および放射線医学的基準（mrTRG グレード）を使用して放射線照射の最終日から 18 週間で臨床的完全奏効が達成されたか、またはほぼ完全な臨床的奏効（臨床的、内視鏡的または放射線学的に進行性疾患がない）により、経過観察の決定。放射線学的に）

臨床完全奏効 (cCR) の定義は以下で利用可能であり、主治医の裁量によります。

以下に説明する放射線学的完全寛解の定義（集中）。

明らかな臨床反応が不完全であるため、18 週の時点で監視を中断し、手術 (あらゆる種類) に進む決定がなされた場合、患者はイベントとしてカウントされます。 反応の評価を標準化し、観察者間のばらつきを減らすために、監視と待機を継続するかどうかの決定は、研究の中央改訂中に中央委員会の裁量に委ねられます。

二次エンドポイント:

• 手術なしで3年生存
• TMEなしの3年生存率
• 遠隔転移のない3年生存率
• 局所再増殖なしの 3 年生存率
• 人工肛門なしの 3 年生存率

定義

cCRの定義:

• 内視鏡検査: 白い傷跡、毛細血管拡張症、潰瘍形成および/または腫瘤の欠如 6
• 臨床的: 異常なし、軽度の硬結を伴う硬い領域6
• 放射線学的: mrTRG1: 原発腫瘍を置き換える T2 強調画像で見られる低信号強度の線維症。拡散強調画像では制限された拡散はありません。境界の不規則性または混合信号強度のあるノードがないこと。壁外血管浸潤なし23-26

ほぼ完全な応答の定義:

• 内視鏡検査: 残存腫瘍サイズ ≤ 2cm (または元の腫瘍体積/サイズの 70% 以上の縮小) 4,27,28
• 臨床的: 表面的な潰瘍形成または粘膜/直腸壁の軽微な (疑わしい) 凹凸のみ
• 放射線学的：拡散制限の有無にかかわらず、T2強調画像で見られる中間の腫瘍信号強度の病巣を伴う低信号のmrTRG2優勢線維症。 mrTRG1: T2 強調画像で見られる信号強度の低い線維症が、拡散が制限された原発腫瘍を置き換えています。境界の不規則性または混合信号強度のあるノードがないこと。壁外血管浸潤なし 27

中央委員会

中央委員会は、患者募集の開始時に任命され、臓器保存の経験を持つ外科医、腫瘍内科医、放射線科医からなる学際的なグループです2。 21 この専門家グループは、ベースラインの病期分類を評価し、無作為化の前に患者がすべての包含/除外基準を満たしているかどうかを定義する責任を負います。 委員会はまた、放射線照射完了から12週間および18週間後に内視鏡および放射線による腫瘍の再評価研究を評価する責任も負う。 監視と待機の経路を継続するかどうかの定義は、この委員会の裁量に委ねられます。

評価テストの技術的側面:

推奨される MR プロトコル:

1.5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ミリ秒);スライス厚さ/ギャップ: 3.0/0;マトリックス: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ミリ秒);スライス厚さ/ギャップ: 3.0/0;マトリックス: 288 x 288; NSA 5) DWI - 少なくとも 800 の高い b 値を含む

推奨される内視鏡検査:

柔軟なスコープを使用した内視鏡評価（胃カメラは後屈に推奨）。原発腫瘍/瘢痕の直接内視鏡および後屈像。参加施設の裁量による内視鏡生検。

放射線療法

術前放射線療法は、腹臥位または仰臥位で、できれば膀胱がいっぱいになった状態で、直線加速器で行われます。 ベリーボードの使用は許可されています。 すべてのビームが毎日治療される限り、アイソセントリック 3 フィールドまたは 4 フィールド、および IMRT 技術が許可されます。 線量分布と計算は CT または MRI で実行され、ICRU 50 ガイドラインに従って指定される必要があります。

線量仕様：すべての患者は、マージンのある腫瘍床および所属リンパ節を含む骨盤領域に、1.8 Gy を 1 日 25 回、総線量 45 Gy まで照射します。 45 Gy 後の照射野の低減は、最大 54 Gy まで推奨されます。 最後の 5 画分は余裕を持って腫瘍床に与えられます。

対象ボリューム:

骨盤 CTV

• 原発腫瘍
• 直腸間膜: 遠位には、最大 4 cm のリンパ節または腫瘍沈着物のみが含まれます。 直腸下部の腫瘍の場合、これは骨盤底までの直腸間膜全体が含まれることを意味します。
• 仙骨前リンパ節および直腸上動脈に沿ったリンパ節：S1 ～ S2 より上の局所再発は非常にまれであるため、仙骨前に放射線学的に陽性のリンパ節の兆候がない限り、このレベルを超えるリンパ節は含めるべきではありません。 この場合、CTV の頭蓋限界は、最も頭蓋の放射線学的に陽性のリンパ節より少なくとも 1 cm 上でなければなりません。
• 側方リンパ節ステーション: 閉鎖管のレベルに達するまで 内腸骨動脈、外腸骨動脈からの分岐点まで。 CTV の頭蓋境界は、ほとんどの場合、内腸骨動脈と外腸骨動脈の分岐点の直下にあります。 ほとんどの患者では、これは S1 ～ S2 のレベルです。
• 坐骨直腸窩および肛門管：腫瘍が挙筋内または肛門管内まで成長する場合にのみ骨盤 CTV に含まれます。
• 外腸骨動脈に沿ったリンパ節: 腫瘍が前立腺、膀胱、子宮頸部、膣、子宮などの前臓器にまで成長し、外部リンパ節が転移の危険にさらされている場合に含まれます。

GTV を高める:

GTV は目に見える原発腫瘍であり、放射線学的に陽性のリンパ節です。

CTV の向上:

GTV ブーストに加えて、腫瘍が存在する同じ解剖学的区画内に 45 Gy の線量で 2 cm のマージンを追加し、放射線学的に関与したリンパ節の周囲にも適用します。

PTV:

上記の説明は CTV に関するものです。 通常、PTV を定義する必要があり、CTV、内部ターゲット ボリューム (ITV)、およびセットアップに必要なマージンが含まれます。 これらのマージンは、各放射線治療センターの設備に関連するいくつかの要因によって決まります。

化学療法プロトコル

併用化学療法:

併用カペシタビン: 放射線治療日のみ 825mg/m2 入札

地固め化学療法:

1. 強化カペシタビン（単独）：1000mg/m2 1日2回、14日間、3週間サイクル、4サイクル
2. オキサリプラチンによる統合オプション:

2.1. mFOLFOX6: オキサリプラチン 85mg/m2 とロイコボリン 400mg/m2 の同時 2 時間点滴。 5FU 400mg/m2 のボーラス注入、その後 5FU 2400mg/m2 の 46 時間注入、2 週間ごと、6 サイクル 2.2. CAPOX: オキサリプラチン 130mg/m2 を 2 時間点滴。 オキサリプラチン点滴の夕方から開始して、カペシタビン 1000mg/m2 を毎日 14 日間投与します。 3週間ごとに4サイクル繰り返します

反応の評価

反応の評価は 12 週目 (12 週目で cCR またはほぼ完全な反応が検出された場合は、放射線療法の最後の日から 18 週間後) に行われます。 すべての患者は内視鏡による再評価、DRE、および高解像度 MR を受けます。 内視鏡生検は担当外科医/内視鏡医の裁量で行われます。

12週間の時点で完全またはほぼ完全な臨床応答を示した患者には、RTから18週間での再評価が推奨される。 12週または18週の時点で臨床的に明らかな不完全な臨床反応を示した患者は、即時根治手術に紹介されます。

ランダム化

個人はランダム化され、ランダム ブロック サイズ 4、6、8 の並べ替えブロック設計を使用して 1:1 の比率で 2 つのグループ (対照群と実験群) に割り当てられます。 (1-3) ランダム化リストが生成されます。資格があるとみなされた直後に適切なソフトウェアを電子的に使用すること。

プロトコルブラインディング

患者および主治医は、患者ごとにランダム化された治療群について知らされることはありません。 しかし、研究者の期待を軽減し、固有の偏見を軽減する戦略として、中央委員会は治療部門のことを知らされないことになります。 主要エンドポイントの評価を担当する中央委員会を盲目にすることで、治療群に関する治験責任医師の期待と監視と待機の可能性に関連するバイアスが無効になることが期待されます。

サンプルサイズの計算

主要評価項目（cCR/ほぼCRによるWWへの決定）は、早期cT3およびcT2直腸癌患者において、（本試験で使用された18週間とは対照的に）12週間でそれぞれ55％および85％に観察された29。 この研究では、cT3 が 66%、cT2 が 33% という分布がありました。 したがって、応答率は正確な T ステージ分布に大きく依存すると考えられます。 より進行した疾患（mrT3 後期直腸癌、さらには mrT4 直腸癌）が含まれることが予想されることを考慮して、研究者らは対照群で 40% の cCR/near-CR を予想しています。 OPRA 試験の結果に関する暫定報告書でも、60% 対 40% という同様の差異が得られました。 3年でのTMEフリー生存率のこの差は、導入化学療法を先行させたnCRTと比較して、cCTを併用したnCRTを受ける患者に統計的に有意であった（どちらのレジメンもオキサリプラチンを組み込んでいる）。 この設定では、実験結果が 60% 以上の cCR/near-CR であった場合、その研究は陽性とみなされます。 オキサリプラチンを地固め CRT レジメンに組み込むと、cCR/near-CR が 20% 以上増加し、治療関連毒性の潜在的な欠点を克服できます。

研究者らは、一次転帰が対照群の個体の 40%、実験群の個体の 60% に発生すると仮定します。これは、割合の絶対差 20% に相当します。 194 個のサンプル (グループあたり 97 個) は、カイ二乗検定を使用し、両側有意性仮説を仮定し、1:1 の割り当てを考慮して、5% の有意水準でこの差異を検出するための 80% の統計検出力を提供すると推定されます。 。 各グループの推定中退率は 10% であるため、216 人 (グループあたり 108 人) が含まれると予想されます。 サンプルサイズの計算は、SAS 9.4 (PROC POWER プロシージャ) を使用して実行されました。

タイムテーブル

患者数: 2 年 6 か月 患者/施設/年: 5-6 (20 施設: 100-120/年 - 2 年 n=200-240)

中間分析:

72 人の患者を対象とした後に、統合中の 2 つの薬剤群で 25% 以上の反応率が示された場合、研究は中断されます (有効性)。 72 人の患者を対象とした後、2 つの薬剤群で反応率が 5% 未満となった場合、研究は中断されます。