Quimiorradiación y quimioterapia de consolidación con o sin oxaliplatino para el cáncer de recto distal y Watch and Wait (CCHOWW)

Pacientes y métodos

Los pacientes con cáncer de recto distal serán elegibles para el estudio después de una evaluación clínica, endoscópica y radiológica inicial. En este punto, a los pacientes se les ofrecerá participar en el estudio y, después del consentimiento informado, se les asignará al azar a brazos de control o experimentales de la siguiente manera.

Puntos finales

Criterio de valoración principal: decisión de observar y esperar debido a una respuesta clínica completa lograda a las 18 semanas desde la última fecha de radiación usando criterios clínicos (DRE), endoscópicos y radiológicos (grado mrTRG) o respuesta clínica casi completa (sin enfermedad progresiva clínica, endoscópica o radiológicamente)

Definición de respuesta clínica completa (cCR) disponible a continuación y a discreción del cirujano tratante.

Definición de respuesta radiológica completa como se describe a continuación (centralizada).

Los pacientes serán contados como evento si a las 18 semanas se decide interrumpir la Vigilancia y la Espera y proceder a la cirugía (cualquier tipo) debido a una respuesta clínica manifiestamente incompleta. Para estandarizar la evaluación de la respuesta y reducir la variabilidad entre observadores, la decisión de continuar con Watch and Wait (o no) quedará a discreción del comité central durante la revisión central de los estudios.

Puntos finales secundarios:

• Supervivencia libre de cirugía a los 3 años
• Supervivencia libre de TME a los 3 años
• Supervivencia libre de metástasis a distancia a los 3 años
• Supervivencia libre de rebrote local a los 3 años
• Supervivencia libre de colostomía a los 3 años

Definiciones

Definición de cCR:

• Endoscópica: cicatriz blanca, teleangiectasia, ausencia de ulceración y/o masa 6
• Clínica: sin irregularidad, área firme con induración menor6
• Radiológicas: mrTRG1: fibrosis con baja intensidad de señal vista en imágenes potenciadas en T2 reemplazando el tumor primario; sin difusión restringida en imágenes ponderadas por difusión; sin nodos con borde irregular o intensidad de señal mixta; sin invasión vascular extramural23-26

Definición de respuesta casi completa:

• Endoscópica: tamaño del tumor residual ≤2 cm (o reducción de ≥70 % del volumen/tamaño del tumor original) 4,27,28
• Clínico: solo ulceración superficial o irregularidades menores (dudosas) de la pared mucosa/rectal
• Radiológico: mrTRG2 predominantemente fibrosis con señal baja con focos de intensidad de señal tumoral intermedia vistos en imágenes potenciadas en T2 con o sin difusión restringida; mrTRG1: fibrosis con baja intensidad de señal vista en imágenes ponderadas en T2 que reemplazan el tumor primario con difusión restringida; sin nodos con borde irregular o intensidad de señal mixta; sin invasión vascular extramural 27

Comité central

El comité central es un grupo multidisciplinario de cirujanos, médicos oncólogos y radiólogos designados previamente al inicio del reclutamiento de pacientes y con experiencia previa en preservación de órganos.2, 21 Este grupo de especialistas será responsable de evaluar la estadificación basal y definir si los pacientes cumplen con todos los criterios de inclusión/exclusión antes de la aleatorización. El comité también será responsable de evaluar los estudios de reevaluación de tumores endoscópicos y radiológicos a las 12 y 18 semanas desde la finalización de la radiación. La definición de continuar o no en el camino de Vigilar y Esperar quedará a discreción de este comité.

Aspectos técnicos de las pruebas de evaluación:

Protocolo de RM sugerido:

1.5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); espesor de rebanada/brecha: 3.0/0; Matriz: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); espesor de rebanada/brecha: 3.0/0; Matriz: 288 x 288; NSA 5) DWI: inclusión de un valor b alto de al menos 800

Evaluación endoscópica sugerida:

Evaluación endoscópica utilizando un endoscopio flexible (se prefiere el gastroscopio para la retroflexión); visión directa endoscópica y retroflexión del tumor primario/cicatriz; biopsias endoscópicas a criterio del centro participante.

Radioterapia

La radioterapia preoperatoria se administrará en un acelerador lineal en posición prona o supina, preferiblemente con la vejiga llena. Se permite el uso de una tabla de vientre. Se permiten 3 o 4 campos isocéntricos, así como una técnica IMRT, siempre que todos los haces se traten diariamente. La distribución y el cálculo de la dosis deben realizarse en TC o RM y especificarse de acuerdo con las directrices ICRU 50.

Especificación de dosis: Todos los pacientes recibirán 25 fracciones diarias de 1,8 Gy hasta una dosis total de 45 Gy en el campo pélvico, incluido el lecho tumoral con un margen y los ganglios linfáticos regionales. Se recomienda una reducción de campo después de 45 Gy hasta 54 Gy. Las últimas 5 fracciones se administrarán al lecho tumoral con un margen.

Volumen objetivo:

CTV pélvico

• El tumor primario
• Mesorrecto: Distalmente, solo se incluyen ganglios linfáticos o depósitos tumorales de hasta 4 cm. Para los tumores en la parte inferior del recto, esto significa que se incluye todo el mesorrecto hasta el piso pélvico.
• Ganglios presacros y ganglios a lo largo de la arteria rectal superior: dado que las recurrencias locales son muy inusuales por encima de S1 - S2, los ganglios linfáticos por encima de este nivel no deben incluirse a menos que haya signos de ganglios linfáticos presacros radiológicamente positivos. Si este es el caso, el límite craneal de CTV debe estar al menos 1 cm por encima del ganglio linfático radiológicamente positivo más craneal.
• Estaciones ganglionares laterales: Hasta alcanzar el nivel del canal obturador Arteria ilíaca interna hasta la bifurcación de la arteria ilíaca externa. El borde craneal del CTV se encuentra en la mayoría de los casos justo debajo de la bifurcación de las arterias ilíacas interna y externa. En la mayoría de los pacientes esto está al nivel de S1 - S2.
• Fosa isquiorrectal y canal anal: incluidos en CTV pélvico solo si el tumor crece hacia los elevadores o hacia el canal anal.
• Ganglios linfáticos a lo largo de la arteria ilíaca externa: incluidos si el tumor crece hacia órganos anteriores como la próstata, la vejiga urinaria, el cuello uterino, la vagina o el útero hasta tal punto que los ganglios externos corren el riesgo de metástasis.

Impulsar GTV:

GTV es el tumor primario visible y los ganglios linfáticos radiológicamente positivos.

Impulso de CTV:

GTV boost más un margen de 2 cm dentro del mismo compartimento anatómico en el que se encuentra el tumor, para la dosis de 45 Gy, también alrededor de los ganglios linfáticos comprometidos radiológicamente.

TELEVISIÓN DE PAGO:

La descripción anterior se refiere al CTV. Un PTV normalmente debe definirse e incluye CTV y volumen objetivo interno (ITV) y un margen necesario para la configuración. Estos márgenes dependen de varios factores que están relacionados con el equipo en cada centro de radioterapia.

Protocolos de quimioterapia

Quimioterapia concomitante:

Capecitabina concomitante: 825 mg/m2 bid solo en los días de radioterapia

Quimioterapia de consolidación:

1. Capecitabina de consolidación (sola): 1000 mg/m2 dos veces al día, durante 14 días, en un ciclo de 3 semanas, durante 4 ciclos
2. Opciones de consolidación con oxaliplatino:

2.1. mFOLFOX6: oxaliplatino 85 mg/m2 más leucovorina 400 mg/m2 en una infusión concomitante de 2 horas. 5FU 400 mg/m2 en infusión en bolo, seguido de 5FU 2400 mg/m2 en infusión de 46 horas, cada 2 semanas, durante 6 ciclos 2.2. CAPOX: Oxaliplatino 130 mg/m2 en infusión de 2 horas. Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día, durante 14 días, comenzando la noche de la infusión de oxaliplatino. Repetir cada 3 semanas, durante 4 ciclos

Evaluación de la respuesta

La evaluación de la respuesta se realizará a las 12 semanas (y 18 semanas desde la última fecha de radioterapia si se detecta cCR o una respuesta casi completa a las 12 semanas). Todos los pacientes serán sometidos a reevaluación endoscópica, DRE y RM de alta resolución. Las biopsias endoscópicas quedarán a discreción del cirujano/endoscopista a cargo.

A los pacientes con una respuesta clínica completa o casi completa a las 12 semanas se les recomendará una reevaluación a las 18 semanas desde la RT. Los pacientes con una respuesta clínica incompleta clínicamente evidente a las 12 o 18 semanas serán derivados a cirugía radical inmediata.

Aleatorización

Los individuos serán aleatorizados y asignados en una proporción de 1:1 a los dos grupos (control y experimental) utilizando un diseño de bloques permutados con un tamaño de bloque aleatorio de 4, 6 y 8. (1-3) Se generará una lista de aleatorización electrónicamente usando el software apropiado inmediatamente después de ser considerado elegible.

Cegamiento de protocolo

Los pacientes y los médicos tratantes no estarán cegados al brazo de tratamiento aleatorizado para cada paciente. Sin embargo, como estrategia para reducir las expectativas del investigador y reducir el sesgo inherente, el comité central no conocerá el brazo de tratamiento. Se espera que al cegar al comité central, que será responsable de evaluar el criterio de valoración principal, se anulará cualquier sesgo relacionado con las expectativas del investigador sobre el brazo de tratamiento y las posibilidades de Watch and Wait.

Cálculo del tamaño de la muestra

El criterio principal de valoración (decisión de WW debido a RCc/RC casi) se observó en el 55 % y el 85 % a las 12 semanas (en contraste con las 18 semanas utilizadas en el presente ensayo) entre los pacientes con cáncer de recto temprano cT3 y cT2, respectivamente.29 En este estudio, hubo una distribución de 66% de cT3 y 33% de cT2. Por lo tanto, las tasas de respuesta parecen depender en gran medida de la distribución exacta de la etapa T. Teniendo en cuenta la inclusión esperada de una enfermedad más avanzada (cánceres de recto mrT3 tardíos o incluso mrT4), los investigadores esperan un 40 % de cCR/casi RC en el grupo de control. Se logró una diferencia similar del 60 % frente al 40 % en el informe preliminar de los resultados del ensayo OPRA. Esta diferencia en la supervivencia libre de TME a los 3 años fue estadísticamente significativa a favor de los pacientes sometidos a nCRT con cCT en comparación con nCRT precedida de quimioterapia de inducción (ambos regímenes incorporan oxaliplatino). En este contexto, si los resultados experimentales son ≥60 % cCR/casi-RC, el estudio se considerará POSITIVO. La incorporación de oxaliplatino a un régimen de TRC de consolidación que da como resultado un aumento de ≥20 % en cCR/casi-RC supera las posibles desventajas de la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Los investigadores supondrán que el resultado primario ocurrirá en el 40 % de los individuos del grupo de control y en el 60 % del grupo experimental, lo que corresponde a una diferencia absoluta en proporciones del 20 %. Se estima que una muestra de 194 (97 por grupo) proporciona un poder estadístico del 80 % para detectar esta diferencia a un nivel de significancia del 5 % utilizando la prueba de Chi-cuadrado y asumiendo una hipótesis de significación bilateral y considerando una asignación de 1:1. . La tasa de abandono estimada es del 10% en cada grupo, por lo que se espera incluir a 216 personas (108 por grupo). El cálculo del tamaño de la muestra se realizó mediante SAS 9.4 (procedimiento PROC POWER).

Calendario

Acumulación de pacientes: 2 años y 6 meses Paciente/institución/año: 5-6 (20 instituciones: 100-120/año - 2 años n=200-240)

Análisis intermedio:

Si el grupo de dos fármacos durante la consolidación muestra una tasa de respuesta ≥25 % después de 72 pacientes, se interrumpirá el estudio (eficacia). Si el grupo de dos fármacos muestra una tasa de respuesta inferior al 5 % después de 72 pacientes, el estudio se interrumpirá.