Chemoradiatie en consolidatie Chemotherapie met of zonder oxaliplatine voor distale endeldarmkanker en afwachten en afwachten (CCHOWW)

Patienten en methodes

Patiënten met distale rectumkanker komen in aanmerking voor de studie na een eerste klinische, endoscopische en radiologische beoordeling. Op dit punt zullen patiënten worden aangeboden om deel te nemen aan de studie en na geïnformeerde toestemming als volgt gerandomiseerd naar controle- of experimentele armen.

Eindpunten

Primair eindpunt: Beslissing om te wachten en te wachten vanwege een klinisch volledige respons bereikt 18 weken na de laatste bestralingsdatum met behulp van klinische (DRE), endoscopische en radiologische criteria (mrTRG-graad) of bijna volledige klinische respons (geen progressieve ziekte klinisch, endoscopisch of radiologisch)

Definitie van klinisch complete respons (cCR) hieronder beschikbaar en naar goeddunken van de behandelende chirurg.

Definitie van radiologische volledige respons zoals hieronder beschreven (gecentraliseerd).

Patiënten worden als gebeurtenis geteld als na 18 weken de beslissing is om Watch and Wait te onderbreken en over te gaan tot een operatie (van welke aard dan ook) vanwege een openlijke onvolledige klinische respons. Om de beoordeling van de respons te standaardiseren en de variabiliteit tussen waarnemers te verminderen, zal de beslissing om door te gaan met Wachten en wachten (of niet) naar goeddunken van de centrale commissie tijdens de centrale herziening van onderzoeken.

Secundaire eindpunten:

• Operatievrije overleving na 3 jaar
• TME-vrije overleving na 3 jaar
• Uitzaaiingen op afstand vrije overleving na 3 jaar
• Lokale hergroeivrije overleving na 3 jaar
• Colostomievrije overleving na 3 jaar

Definities

Definitie van cCR:

• Endoscopisch: wit litteken, teleangiëctasie, afwezigheid van ulceratie en/of massa 6
• Klinisch: geen onregelmatigheden, stevig gebied met lichte verharding6
• Radiologisch: mrTRG1: fibrose met lage signaalintensiteit gezien op T2-gewogen beelden ter vervanging van de primaire tumor; geen beperkte diffusie op diffusiegewogen beelden; geen knooppunten met grensonregelmatigheid of gemengde signaalintensiteit; geen extramurale vasculaire invasie23-26

Definitie van bijna volledige respons:

• Endoscopisch: resterende tumorgrootte ≤2 cm (of reductie van ≥70% oorspronkelijke tumorvolume/-grootte) 4,27,28
• Klinisch: alleen oppervlakkige zweren of kleine (twijfelachtige) onregelmatigheden van de mucosale/rectale wand
• Radiologisch: overheersende fibrose van mrTRG2 met laag signaal met foci met gemiddelde tumorsignaalintensiteit gezien op T2-gewogen beelden met of zonder beperkte diffusie; mrTRG1: fibrose met lage signaalintensiteit gezien op T2-gewogen beelden ter vervanging van de primaire tumor met beperkte diffusie; geen knooppunten met grensonregelmatigheid of gemengde signaalintensiteit; geen extramurale vasculaire invasie 27

Centraal Comité

De centrale commissie is een multidisciplinaire groep van chirurgen, medisch oncologen en radiologen die eerder zijn aangesteld bij aanvang van de werving van patiënten en met eerdere ervaring met orgaanpreservatie.2, 21 Deze groep specialisten zal verantwoordelijk zijn voor het beoordelen van de uitgangsstadiëring en om te bepalen of de patiënten voorafgaand aan randomisatie aan alle inclusie-/exclusiecriteria voldoen. De commissie zal ook verantwoordelijk zijn voor het evalueren van de endoscopische en radiologische herbeoordelingsonderzoeken van de tumor 12 en 18 weken na voltooiing van de bestraling. De beslissing om al dan niet door te gaan op het Watch and Wait-traject is ter beoordeling van deze commissie.

Technische aspecten van beoordelingstoetsen:

Voorgesteld MR-protocol:

1.5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); plakdikte/spleet: 3,0/0; Matrix: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); plakdikte/spleet: 3,0/0; Matrix: 288 x 288; NSA 5) DWI - opname van een hoge b-waarde van minimaal 800

Voorgestelde endoscopische beoordeling:

Endoscopische beoordeling met behulp van een flexibele scoop (gastroscoop heeft de voorkeur voor retroflexie); direct endoscopisch en retroflexiebeeld van de primaire tumor/litteken; endoscopische biopsieën ter beoordeling van het deelnemende centrum.

Radiotherapie

Preoperatieve radiotherapie wordt toegediend op een lineaire versneller in buik- of rugligging, bij voorkeur met een volle blaas. Het gebruik van een buikplank is toegestaan. Isocentrische 3 of 4 velden, evenals een IMRT-techniek is toegestaan, mits alle stralen dagelijks worden behandeld. De dosisverdeling en berekening moeten worden uitgevoerd op CT of MRI en worden gespecificeerd volgens de ICRU 50-richtlijnen.

Dosisspecificatie: Alle patiënten krijgen dagelijks 25 fracties van 1,8 Gy tot een totale dosis van 45 Gy in het bekkengebied inclusief het tumorbed met marge en de regionale lymfeklieren. Een veldreductie na 45 Gy wordt aanbevolen tot 54 Gy. De laatste 5 fracties worden dan met een marge aan het tumorbed gegeven.

Doelvolume:

Bekken CTV

• De primaire tumor
• Mesorectum: Distaal zijn alleen lymfeklieren of tumorafzettingen tot 4 cm inbegrepen. Voor tumoren in het onderste deel van het rectum betekent dit dat het gehele mesorectum tot aan de bekkenbodem wordt meegerekend.
• Presacrale klieren en klieren langs de arteria rectum superior: Aangezien lokale recidieven zeer ongebruikelijk zijn boven S1 - S2, mogen lymfeklieren boven dit niveau niet worden opgenomen, tenzij er tekenen zijn van radiologisch positieve lymfeklieren presacraal. Als dit het geval is, moet de craniale grens van CTV minimaal 1 cm boven de meest craniale radiologisch positieve lymfeklier liggen.
• Laterale lymfeklierstations: totdat ze het niveau van het obturatorkanaal bereiken Interne iliacale slagader tot aan de splitsing van de externe iliacale slagader. De craniale grens voor de CTV bevindt zich in de meeste gevallen net onder de vertakking van de interne en externe iliacale slagaders. Bij de meeste patiënten is dit op het niveau S1 - S2.
• Ischio-rectale fossa en het anale kanaal: Alleen opgenomen in bekken-CTV als de tumor in de levators of in het anale kanaal groeit.
• Lymfeklieren langs de externe iliacale slagader: Inbegrepen als de tumor in zodanige mate uitgroeit tot voorste organen zoals de prostaat, urineblaas, baarmoederhals, vagina of baarmoeder dat de externe knooppunten risico lopen op metastasen.

Boost GTV:

GTV is de zichtbare primaire tumor en radiologisch positieve lymfeklieren.

CTV-boost:

GTV-boost plus een marge van 2 cm binnen hetzelfde anatomische compartiment als de tumor, voor de dosis van 45 Gy, ook rond radiologisch betrokken lymfeklieren.

PTV:

Bovenstaande beschrijving heeft betrekking op de CTV. Een PTV moet normaal gesproken worden gedefinieerd en omvat CTV en intern doelvolume (ITV) en een marge die nodig is voor de installatie. Deze marges zijn afhankelijk van verschillende factoren die verband houden met de apparatuur in elk radiotherapiecentrum.

Protocollen voor chemotherapie

Gelijktijdige chemotherapie:

Gelijktijdig gebruik van capecitabine: 825 mg/m2 tweemaal daags alleen op de radiotherapiedagen

Consolidatiechemotherapie:

1. Consolidatie capecitabine (alleen): 1000 mg/m2 bid, gedurende 14 dagen, in een cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli
2. Consolidatiemogelijkheden met oxaliplatine:

2.1. mFOLFOX6: oxaliplatine 85 mg/m2 plus leucovorine 400 mg/m2 bij een gelijktijdig infuus van 2 uur. 5FU 400 mg/m2 als bolusinfuus, gevolgd door 5FU 2400 mg/m2 als infuus van 46 uur, elke 2 weken, gedurende 6 cycli 2.2. CAPOX: Oxaliplatine 130 mg/m2 met een infuus van 2 uur. Capecitabine 1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen, te beginnen op de avond van de oxaliplatine-infusie. Herhaal elke 3 weken, gedurende 4 cycli

Beoordeling van de respons

Beoordeling van de respons zal worden uitgevoerd na 12 weken (en 18 weken vanaf de laatste datum van bestralingstherapie als cCR of bijna volledige respons wordt gedetecteerd na 12 weken). Alle patiënten ondergaan een endoscopische herbeoordeling, DRE en MR met hoge resolutie. Endoscopische biopsieën zijn ter beoordeling van de behandelend chirurg/endoscopist.

Bij patiënten met een volledige of bijna volledige klinische respons na 12 weken wordt een herbeoordeling na 18 weken na RT aanbevolen. Patiënten met een klinisch openlijke onvolledige klinische respons na 12 of 18 weken zullen worden doorverwezen naar een onmiddellijke radicale operatie.

Randomisatie

Individuen worden gerandomiseerd en in een verhouding van 1:1 toegewezen aan de twee groepen (controle en experimenteel) met behulp van een gepermuteerd blokontwerp met een willekeurige blokgrootte van 4, 6 en 8. (1-3) Er wordt een randomisatielijst gegenereerd elektronisch met behulp van geschikte software onmiddellijk nadat ze in aanmerking komen.

Protocol verblinding

Patiënten en behandelende artsen zullen niet blind zijn voor de behandelingsarm die voor elke patiënt gerandomiseerd is. Als strategie om de verwachtingen van de onderzoeker en de inherente vooringenomenheid te verminderen, zal de centrale commissie echter blind zijn voor de behandelarm. Verwacht wordt dat het verblinden van de centrale commissie, die verantwoordelijk zal zijn voor het beoordelen van het primaire eindpunt, elke vooringenomenheid met betrekking tot de verwachting van de onderzoeker over de behandelingsarm en de kansen op Wachten en Wachten teniet wordt gedaan.

Berekening van de steekproefomvang

Het primaire eindpunt (beslissing tot WW vanwege cCR/bijna CR) werd waargenomen bij 55% en 85% na 12 weken (in tegenstelling tot de 18 weken gebruikt in de huidige studie) bij patiënten met respectievelijk vroege cT3- en cT2-rectumkanker.29 In deze studie was er een verdeling van 66% van cT3 en 33% van cT2. Daarom lijken responspercentages sterk afhankelijk te zijn van de exacte T-stadiumverdeling. Gezien de verwachte opname van meer gevorderde ziekte (late mrT3 of zelfs mrT4 rectale kankers) verwachten de onderzoekers 40% cCR/bijna-CR in de controle-arm. Een vergelijkbaar verschil van 60% versus 40% werd bereikt in het voorlopige rapport van de uitkomsten van de OPRA-studie. Dit verschil in TME-vrije overleving na 3 jaar was statistisch significant in het voordeel van patiënten die nCRT met cCT ondergingen in vergelijking met nCRT voorafgegaan door inductiechemotherapie (beide regimes bevatten oxaliplatine). In deze setting, als experimentele resultaten in ≥60% cCR/bijna-CR, zal de studie als POSITIEF worden beschouwd. De toevoeging van oxaliplatine aan een consolidatie-CRT-regime dat resulteert in een toename van ≥20% in cCR/bijna-CR overtreft de potentiële nadelen van behandelingsgerelateerde toxiciteit.

De onderzoekers gaan ervan uit dat de primaire uitkomst zal optreden bij 40% van de individuen in de controlegroep en 60% in de experimentele groep, wat overeenkomt met een absoluut verschil in proporties van 20%. Geschat wordt dat een steekproef van 194 (97 per groep) 80% statistisch vermogen biedt om dit verschil te detecteren bij een significantieniveau van 5% met behulp van de Chi-kwadraattoets en uitgaande van een tweezijdige significantiehypothese en rekening houdend met een 1:1 toewijzing . Het geschatte uitvalpercentage is 10% in elke groep, dus er wordt verwacht dat het 216 personen omvat (108 per groep). De berekening van de steekproefomvang werd uitgevoerd met behulp van SAS 9.4 (PROC POWER-procedure).

Rooster

Patiëntopbouw: 2 jaar en 6 maanden Patiënt/instelling/jaar: 5-6 (20 instellingen: 100-120/jaar - 2 jaar n=200-240)

Tussentijdse analyse:

Als de arm van twee geneesmiddelen tijdens consolidatie een responspercentage van ≥ 25% vertoont na 72 patiënten, wordt de studie onderbroken (werkzaamheid). Als de arm van twee geneesmiddelen minder dan 5% respons vertoont na 72 patiënten, wordt de studie onderbroken.