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放化疗联合或不联合奥沙利铂治疗远端直肠癌并观察等待 (CCHOWW)

2024年3月4日 更新者：Rodrigo Oliva Perez、Hospital Alemão Oswaldo Cruz

放化疗和巩固化疗联合或不联合奥沙利铂治疗远端直肠癌并观察和等待。多中心前瞻性随机对照试验。 (CCHOWW)

背景：新辅助化放疗 (nCRT) 已被认为是远端直肠癌的首选初始治疗策略。 这种方法的优点包括改善根治性手术后的局部控制，以及器官保存策略（观察和等待 - WW）的机会。在 nCRT 后使用基于氟嘧啶的联合或不联合奥沙利铂的巩固化疗 (cCT) 方案已证明可提高这些患者的完全反应率和器官保存率。 然而，在原发性肿瘤反应方面，与单独使用氟嘧啶方案相比，在 cCt 中加入奥沙利铂的益处仍不清楚。 由于奥沙利铂治疗可能具有相当大的毒性，因此必须了解将其纳入标准 cCT 方案对原发性肿瘤反应的益处。 本试验的目的是比较 nCRT 后 2 种不同的 cCT 方案（单独氟嘧啶与氟嘧啶 + 奥沙利铂）对远端直肠癌患者的疗效。

方法：在这项多中心研究中，磁共振定义的远端直肠肿瘤患者将以 1:1 的比例随机接受长程化放疗 (54Gy)，然后接受单独氟嘧啶与氟嘧啶 + 奥沙利铂的 cCT。 在患者纳入和随机化之前，将集中分析磁共振 (MR)。 mrT2-3N0-1 肿瘤位于肛门直肠环上方不超过 1 厘米处，通过 MR 矢状面确定，将有资格参加该研究。 放疗 (RT) 完成 12 周后将评估肿瘤反应。 具有临床完全反应（临床、内窥镜和放射学）的患者将被纳入器官保存计划 (WW)。 该试验的主要终点是在 RT 完成后 18 周时决定进行器官保存监测 (WW)。

讨论：带有 cCT 的长疗程 nCRT 与提高的完全缓解率相关，并且可能是增加器官保存策略机会的非常有吸引力的替代方案。 基于氟嘧啶的 cCT 加或不加奥沙利铂从未在随机试验中进行过研究，以比较临床反应率和器官保存的可能性。 这项研究的结果可能会显着影响对器官保存感兴趣的远端直肠癌患者的临床实践。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

患者和方法

在初步临床、内窥镜和放射学评估后，远端直肠癌患者将有资格参加研究。 此时，将邀请患者参与研究，并在知情同意后，按如下方式随机分配到对照组或实验组。

端点

主要终点：根据临床 (DRE)、内窥镜和放射学标准（mrTRG 等级）或接近完全临床反应（临床、内窥镜或放射学）

临床完全缓解 (cCR) 的定义见下文，由主治外科医生自行决定。

放射学完全反应的定义如下所述（集中）。

如果在 18 周时由于明显的不完全临床反应而决定中断观察和等待并进行手术（任何类型），则患者将被视为事件。 为了标准化反应评估并减少观察者间的差异，继续观察和等待（或不继续）的决定将由中央委员会在中央修订研究期间自行决定。

次要终点：

  • 3 年无手术生存率
  • 3 年无 TME 存活率
  • 3 年无远处转移生存
  • 3 年局部无再生生存
  • 3 年无结肠造口生存率

定义

cCR 的定义：

  • 内窥镜检查：白色疤痕、毛细血管扩张、无溃疡和/或肿块 6
  • 临床：无不规则，坚硬区域有轻微硬结 6
  • 放射学：mrTRG1：在 T2 加权图像上看到的具有低信号强度的纤维化取代了原发性肿瘤；在扩散加权图像上没有限制扩散；没有边界不规则或混合信号强度的节点；无壁外血管侵犯23-26

接近完全响应的定义：

  • 内镜：残余肿瘤体积≤2cm（或原肿瘤体积/尺寸缩小≥70%）4,27,28
  • 临床：仅表面溃疡或粘膜/直肠壁轻微（可疑）不规则
  • 放射学：mrTRG2 为主的低信号纤维化，在 T2 加权图像上可见具有或不具有弥散受限的中等肿瘤信号强度的病灶； mrTRG1：在 T2 加权图像上看到的具有低信号强度的纤维化取代了扩散受限的原发性肿瘤；没有边界不规则或混合信号强度的节点；无壁外血管侵犯 27

中央委员会

中央委员会是多学科小组，由在患者招募之初任命的外科医生、肿瘤内科医生和放射科医生组成，他们具有器官保存经验。 2, 21 这组专家将负责评估基线分期并确定患者是否在随机化之前满足所有纳入/排除标准。 该委员会还将负责评估放射完成后 12 周和 18 周的内窥镜和放射学肿瘤再评估研究。 是否继续观察等待途径的定义将由该委员会自行决定。

评估测试的技术方面：

建议的 MR 协议：

1.5T——FRFSE； TR/TE：3300/120（毫秒）；切片厚度/间隙：3.0/0；矩阵：256 x 256；美国国家安全局 8) 3.0T - FRFSE； TR/TE：8000/150（毫秒）；切片厚度/间隙：3.0/0；矩阵：288 x 288； NSA 5) DWI - 包含至少 800 的高 b 值

建议的内窥镜评估：

使用灵活范围的内窥镜评估（后屈首选胃镜）；原发性肿瘤/疤痕的直接内窥镜和后屈视图；由参与中心自行决定的内窥镜活检。

放疗

术前放疗将在俯卧位或仰卧位的直线加速器上进行，最好膀胱充盈。 允许使用肚板。 等中心 3 或 4 个视野，以及 IMRT 技术是允许的，只要每天处理所有射束。 剂量分布和计算应在 CT 或 MRI 上进行，并根据 ICRU 50 指南进行指定。

剂量规格：所有患者每天将接受 25 次 1.8 Gy 的剂量，总剂量为 45 Gy 到盆腔区域，包括具有边缘的肿瘤床和区域淋巴结。 建议在 45 Gy 后减少射野至 54 Gy。 然后将最后 5 个分数提供给具有边缘的瘤床。

目标体积：

盆腔 CTV

  • 原发肿瘤
  • 直肠系膜：在远端，仅包括最大 4 cm 的淋巴结或肿瘤沉积物。 对于直肠下段的肿瘤，这意味着包括整个直肠系膜直至盆底。
  • 骶前淋巴结和沿直肠上动脉的淋巴结：由于 S1 - S2 上方的局部复发非常罕见，因此不应包括该水平以上的淋巴结，除非骶前淋巴结放射学呈阳性。 如果是这种情况，CTV 的颅骨界限应至少高于最颅骨放射学阳性淋巴结 1 cm。
  • 外侧淋巴结站：直到它们到达闭孔管的水平 髂内动脉到髂外动脉的分叉处。 在大多数情况下，CTV 的颅缘恰好位于髂内外动脉分叉处的下方。 在大多数患者中，这是在 S1 - S2 的水平。
  • 坐骨直肠窝和肛管：仅当肿瘤长入提肌或向下长入肛管时才包括在盆腔 CTV 中。
  • 沿髂外动脉的淋巴结：如果肿瘤生长到前列腺、膀胱、子宫颈、阴道或子宫等前部器官，以至于外部淋巴结有转移风险，则包括在内。

提升 GTV：

GTV 是可见的原发肿瘤和放射学阳性的淋巴结。

央视提升：

GTV 加强加上肿瘤所在的同一解剖隔室内 2 cm 的边缘，剂量为 45 Gy，也在放射学参与的淋巴结周围。

个人电视：

以上描述与 CTV 相关。 通常应定义 PTV，包括 CTV 和内部靶体积 (ITV) 以及设置所需的余量。 这些余量取决于与每个放射治疗中心的设备相关的几个因素。

化疗方案

伴随化疗：

伴随卡培他滨：825mg/m2 bid 仅在放疗日

巩固化疗：

  1. 巩固卡培他滨（单独）：1000mg/m2 bid，14 天，3 周一个周期，4 个周期
  2. 奥沙利铂的合并选项：

2.1. mFOLFOX6：奥沙利铂 85mg/m2 加亚叶酸 400mg/m2，同时输注 2 小时。 5FU 400mg/m2 推注，随后 5FU 2400mg/m2 46 小时输注，每 2 周一次，共 6 个周期 2.2。 CAPOX：奥沙利铂 130mg/m2，输注 2 小时。 卡培他滨 1000mg/m2 每日两次，持续 14 天，从奥沙利铂输注当晚开始。 每 3 周重复一次，共 4 个周期

反应评估

反应评估将在 12 周时进行（如果在 12 周时检测到 cCR 或接近完全反应，则在最后一次放疗日期后 18 周时进行）。 所有患者都将接受内窥镜重新评估、DRE 和高分辨率 MR。 内窥镜活检将由主治外科医生/内窥镜医师自行决定。

在 12 周时具有完全或接近完全临床反应的患者将被推荐在 RT 后 18 周时重新评估。在 12 或 18 周时出现临床明显不完全临床反应的患者将被转诊至立即进行根治性手术。

随机化

使用随机块大小为 4、6 和 8 的置换块设计，将个体随机分配并以 1:1 的比例分配到两组（对照组和实验组）。将生成 (1-3) 随机列表在被认为符合条件后立即使用适当的软件以电子方式进行。

方案盲化

患者和主治医师不会对每个患者随机分配的治疗组不知情。 然而，作为降低研究者期望和减少固有偏见的策略，中央委员会将对治疗组不知情。 预计将负责评估主要终点的中央委员会设盲，与研究人员对治疗组的期望和观察等待机会相关的任何偏差都将被消除。

样本量计算

在 12 周时（与本试验中使用的 18 周相比），在早期 cT3 和 cT2 直肠癌患者中观察到主要终点（由于 cCR/接近 CR 而决定进行 WW）分别为 55% 和 85%。 29 在这项研究中，分布有 66% 的 cT3 和 33% 的 cT2。 因此，响应率似乎高度依赖于准确的 T 阶段分布。 考虑到预期包含更晚期的疾病（晚期 mrT3 甚至 mrT4 直肠癌），研究人员预计对照组的 cCR/near-CR 为 40%。 在 OPRA 试验结果的初步报告中也实现了 60% 与 40% 的类似差异。 与在诱导化疗之前进行 nCRT（两种方案均包含奥沙利铂）相比，3 年无 TME 生存率的差异具有统计学意义，有利于接受 cCT 的 nCRT 患者。 在这种情况下，如果实验结果达到 ≥ 60% cCR/near-CR，则该研究将被视为阳性。 将奥沙利铂纳入巩固 CRT 方案可使 cCR/近 CR 增加 ≥ 20%，超过了治疗相关毒性的潜在缺点。

研究人员将假设主要结果将发生在对照组中 40% 的个体和实验组中 60% 的个体中，这对应于 20% 的比例绝对差异。 据估计，194 个样本（每组 97 个）提供了 80% 的统计功效，可以使用卡方检验并假设双侧显着性假设并考虑 1:1 分配来检测显着性水平为 5% 的差异. 每组的估计辍学率为 10%，因此预计将包括 216 人（每组 108 人）。 使用 SAS 9.4（PROC POWER 程序）进行样本量计算。

时间表

患者应计：2 年零 6 个月患者/机构/年：5-6（20 个机构：100-120/年 - 2 年 n=200-240）

中期分析：

如果在 72 名患者后巩固期间两种药物的手臂显示≥25% 的反应率，研究将被中断（疗效）。 如果在 72 名患者后两种药物的手臂显示低于 5% 的反应率，研究将被中断。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

216

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 乌拉圭
      • Montevideo、乌拉圭、11600
        • 招聘中
        • Médica Uruguaya Coorporación de Asistencia Médica
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Marcelo Viola
  • 巴西
      • Belo Horizonte、巴西、30110-934
        • 招聘中
        • Hospital Felício Rocho
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Fabio Lopez Queiroz
      • Botucatu、巴西、18607-741
        • 招聘中
        • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu
        • 接触：
          • Marcela Maria Silvino Craveiro
        • 首席研究员：
          • Marcela Maria Silvino Craveiro
      • Divinópolis、巴西、35500-227
        • 招聘中
        • Complexo de Saude São João de Deus - Divinopolis
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Fabio Henrique de Oliveira
      • Passo Fundo、巴西、99010-260
        • 招聘中
        • Hospital das Clinicas de Passo Fundo
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Miguel Dutra Schmitz
      • Porto Alegre、巴西、90020-090
        • 招聘中
        • Irmandade Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Daniel de Barcellos Azambuja
      • Porto Alegre、巴西、90035-903
        • 招聘中
        • Hospital das Clinicas de Porto Alegre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Daniel de Carvalho Damin
      • Porto Alegre、巴西、90160-092
        • 招聘中
        • União Brasileira de Educação e Assistencia - PUC-RS - Campus POA
        • 首席研究员：
          • Gabriel Prolla
        • 接触：
      • Porto Alegre、巴西、90440-191
        • 招聘中
        • Hospital Militar de Area de Porto Alegre
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Fabricio Marcondes
      • Porto Alegre、巴西
        • 招聘中
        • Centro Gaucho Integrado De Oncologia, Hematologia, Ensino E Pesquisa
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Rafael Dutra Vila
      • Rio De Janeiro、巴西、20230-130
        • 招聘中
        • Instituto Nacional do Cancer Jose Alencar Gomes da Silva - INCA
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Marcus Vinicius Motta Valadão da Silva
      • Salvador、巴西
        • 招聘中
        • Ensino E Terapia de Inovação Clínica Amo
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Anelisa Kruchewsky Coutinho Araujo
      • Santa Maria、巴西、97150-900
        • 招聘中
        • Hospital Universitário de Santa Maria
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Mauricio Fraga da Silva
      • São Paulo、巴西、01323-001
        • 招聘中
        • Hospital Beneficência Portuguesa
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Fabio Roberto Kater
      • São Paulo、巴西、04005-000
        • 招聘中
        • Associação Beneficente Síria - Hospital do Coração
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Pedro Luiz Serrano Uson Junior
      • São Paulo、巴西、04538-132
        • 招聘中
        • Centro Paulista de Oncologia - CPO
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Renata D'Alpino Peixoto
      • São Paulo、巴西、05059-060
        • 招聘中
        • Hospital Primavera
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Michel Fabiano Silva Alves
      • Uberlândia、巴西
    • SP
      • São Paulo、SP、巴西、01327-001
        • 招聘中
        • Hospital Alemao Oswaldo Cruz
        • 接触：
  • 阿根廷
      • Buenos Aires、阿根廷、C1199CABA
      • Buenos Aires、阿根廷、C1221ADC
        • 招聘中
        • Hospital Ramos Mejia: Hospital General de Agudos Dr. Jose Maria Ramos Mejia
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Adrian Mattacheo
      • Buenos Aires、阿根廷、C1264AAACABA
        • 招聘中
        • Hospital de Gastroenterologia Udaondo Ciudad de Buenos Aires
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Soledad Iseas
      • Buenos Aires、阿根廷、C1280AEB
        • 招聘中
        • Hospital Britanico de Buenos Aires - Asociacion Civil
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Maria Dolores Daneri
      • Buenos Aires、阿根廷、C1437JCP
        • 招聘中
        • Hospital Curruca: Superintendencia de Bienestar Policia Federal Argentina
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Julio Lococo

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18岁；
  2. ECOG 0-2或KPS≥70；
  3. 原发性直肠腺癌（活检证实）在主治结直肠外科医生的直肠指检范围内（至少下端/边缘）；
  4. 内窥镜文件；
  5. 腹部和胸部 CT 扫描显示没有转移性疾病的证据；
  6. 使用相控阵表面线圈在 1.5T 或 3.0T 系统上执行的高分辨率磁共振图像，包括：矢状 T2 图像，包括肛缘和骶骨；在垂直于由矢状图像引导的直肠壁长轴的平面中获取的轴向倾斜 T2 加权图像；平行于肛管平面采集的冠状图像。 需要小视野 (16-18cm)、3mm 切片厚度、增加矩阵大小和增加信号平均值的数量；

  7. 放射学定义标准（集中）：

    1. 肿瘤下缘水平（最大。 1cm 距离）或低于在矢状面或冠状面定义的肛门直肠环；
    2. mrT2、mrT3（任何子分类）
    3. mrN0-1（≤3个放射学阳性淋巴结）
    4. mrEMVI：任何状态
    5. mrMRF：任何状态

排除标准：

  1. 怀孕
  2. ECOG ≥3 或 KPS<70
  3. 不愿同意
  4. 转移性疾病（任何类型；髂内和闭孔淋巴结被认为是局部疾病而不是转移性疾病，因此不会被视为排除标准）
  5. mrT4 或 mrN2
  6. 既往盆腔照射
  7. 基线神经病变
  8. 接受其他抗癌药物或方法的治疗
  9. 存在不受控制的危及生命的疾病

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第 1 组 - 5FU + 奥沙利铂
1) 放疗 (54Gy) 加每天同时服用卡培他滨 825mg/m2 bid，然后是 mFOLFOX6 或 XELOX 4 个周期（12 周），在放疗结束后 1 周开始；
药品：奥沙利铂
患者在长程化放疗后巩固化疗期间接受5FU+奥沙利铂
其他名称：
  • 5FU + 奥沙利铂
药品：5FU
患者在长程化放疗后的巩固化疗期间将接受5FU
有源比较器：第 2 臂 - 仅限 5FU
2) 放疗 (54Gy) 加每日同时服用卡培他滨 825mg/m2 bid，然后卡培他滨 2000mg/m2/天，连续 14 天，21 天为一个周期，共 4 个周期（12 周），放疗结束后 1 周开始；
药品：5FU
患者在长程化放疗后的巩固化疗期间将接受5FU

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
由于临床完全反应决定观察和等待
大体时间：从最后一次放疗日期起 18 周
由于使用临床 (DRE)、内窥镜和放射学标准（mrTRG 等级）或接近完全临床反应（临床、内窥镜或放射学上无进展性疾病）在最后一次放疗日期后 18 周达到临床完全反应而决定观察和等待
从最后一次放疗日期起 18 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
3 年无手术生存率
大体时间：从最后一次辐射日期起 3 年
根据治疗组调查放疗完成 3 年后免手术的风险
从最后一次辐射日期起 3 年
3 年总无直肠系膜切除生存率
大体时间：从最后一次辐射日期起 3 年
根据治疗组调查放疗完成 3 年后无全直肠系膜切除术的风险
从最后一次辐射日期起 3 年
3 年无远处转移生存
大体时间：从最后一次辐射日期起 3 年
根据治疗组调查放疗完成 3 年后无远处转移的风险
从最后一次辐射日期起 3 年
3 年局部无再生生存
大体时间：从最后一次辐射日期起 3 年
根据治疗组调查放疗完成 3 年后局部无再生的风险
从最后一次辐射日期起 3 年
3 年无结肠造口生存率
大体时间：从最后一次辐射日期起 3 年
根据治疗组调查放疗完成后 3 年后不进行结肠造口术的风险
从最后一次辐射日期起 3 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Hospital Alemão Oswaldo Cruz

调查人员

  • 首席研究员：Rodrigo O Perez, Dr、Hospital Alemao Oswaldo Cruz

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年7月14日

初级完成 (估计的)

2024年4月1日

研究完成 (估计的)

2027年4月1日

研究注册日期

首次提交

2021年7月19日

首先提交符合 QC 标准的

2021年8月3日

首次发布 (实际的)

2021年8月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月7日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月4日

最后验证

2024年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 46102621.3.1001.0070

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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赞助者和合作者

医疗条件

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条件

罕见疾病

药物干预

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