Kemosugárzás és konszolidációs kemoterápia oxaliplatinnal vagy anélkül disztális végbélrák kezelésére, és figyeljen és várjon (CCHOWW)

Betegek és módszerek

A distalis végbélrákban szenvedő betegek a kezdeti klinikai, endoszkópos és radiológiai vizsgálat után jogosultak a vizsgálatra. Ezen a ponton a betegeknek felajánlják, hogy részt vegyenek a vizsgálatban, és tájékozott beleegyezésüket követően randomizálják őket a kontroll vagy kísérleti karokba az alábbiak szerint.

Végpontok

Elsődleges végpont: A megfigyelés és a várakozás melletti döntés a klinikai (DRE), endoszkópos és radiológiai kritériumok (mrTRG fokozat) vagy a közel teljes klinikai válasz (nincs progresszív betegség klinikai, endoszkópos ill. radiológiailag)

A klinikai teljes válasz (cCR) meghatározása alább található, és a kezelő sebész belátása szerint.

A teljes radiológiai válasz definíciója az alábbiak szerint (centralizált).

A betegek eseménynek számítanak, ha a 18. héten úgy döntenek, hogy megszakítják a megfigyelést és a várakozást, és folytatják a műtétet (bármilyen) a nyilvánvaló hiányos klinikai válasz miatt. A válasz értékelésének szabványosítása és a megfigyelők közötti variabilitás csökkentése érdekében a „Watch and Wait” (figyelés és várakozás) folytatása (vagy nem) a központi bizottság döntése a tanulmányok központi felülvizsgálata során.

Másodlagos végpontok:

• Műtétmentes túlélés 3 éves korban
• TME-mentes túlélés 3 éves korban
• A távoli metasztázisok mentes túlélése 3 éves korban
• Helyi újranövésmentes túlélés 3 éves korban
• Kolosztómiamentes túlélés 3 éves korban

Definíciók

A cCR meghatározása:

• Endoszkópos: fehér heg, teleangiectasia, fekély és/vagy tömeg hiánya 6
• Klinikai: nincs szabálytalanság, feszes terület enyhe indurációval6
• Radiológiai: mrTRG1: a primer tumort helyettesítő T2 súlyozott képeken alacsony jelintenzitású fibrózis; nincs korlátozott diffúzió a diffúziós súlyozott képeken; nincsenek határrendellenes vagy vegyes jelintenzitású csomópontok; nincs extramurális vaszkuláris invázió23-26

A majdnem teljes válasz definíciója:

• Endoszkópos: reziduális tumorméret ≤2 cm (vagy ≥70%-os eredeti tumor térfogat/méret csökkenése) 4,27,28
• Klinikai: csak a nyálkahártya/végbélfal felületi fekélyesedése vagy kisebb (kérdéses) szabálytalanságai
• Radiológiai: mrTRG2 domináns fibrózis alacsony jellel, közepes tumorjel-intenzitású gócokkal T2 súlyozott képeken, korlátozott diffúzióval vagy anélkül; mrTRG1: T2 súlyozott képeken látható alacsony jelintenzitású fibrózis, amely az elsődleges daganatot korlátozott diffúzióval helyettesíti; nincsenek határrendellenes vagy vegyes jelintenzitású csomópontok; nincs extramurális vaszkuláris invázió 27

Központi Bizottság

A központi bizottság a korábban a betegek toborzásának kezdetén kinevezett, szervmegőrzésben korábbi tapasztalattal rendelkező sebészek, orvosonkológusok és radiológusok multidiszciplináris csoportja.2, 21 Ennek a szakembercsoportnak a feladata az alapvonal stádiumbesorolásának értékelése, és annak meghatározása, hogy a betegek megfelelnek-e az összes felvételi/kizárási kritériumnak a randomizálás előtt. A bizottság feladata továbbá az endoszkópos és radiológiai tumor-újraértékelési vizsgálatok értékelése a besugárzás befejezését követő 12. és 18. héten. Ennek a bizottságnak a meghatározása, hogy továbbra is a Figyelj és várj ösvényen marad-e, vagy sem, ennek a bizottságnak a döntése.

Az értékelő tesztek technikai szempontjai:

Javasolt MR protokoll:

1,5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); szeletvastagság/rés: 3,0/0; Mátrix: 256 x 256; NSA 8) 3.0T – FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); szeletvastagság/rés: 3,0/0; Mátrix: 288 x 288; NSA 5) DWI - magas, legalább 800-as b-érték szerepeltetése

Javasolt endoszkópos vizsgálat:

Endoszkópos vizsgálat rugalmas skóta segítségével (retroflexióhoz előnyös a gasztroszkóp); az elsődleges daganat/heg közvetlen endoszkópos és retroflexiós képe; endoszkópos biopszia a résztvevő központ belátása szerint.

Radioterápia

A preoperatív sugárterápia lineáris gyorsítón történik hason vagy fekvő helyzetben, lehetőleg teli hólyaggal. A hasi deszka használata megengedett. Az izocentrikus 3 vagy 4 mezős, valamint az IMRT technika megengedett mindaddig, amíg az összes gerendát napi rendszerességgel kezelik. A dóziseloszlást és a számítást CT-n vagy MRI-n kell elvégezni, és az ICRU 50 irányelveinek megfelelően kell meghatározni.

Dózisspecifikáció: Minden beteg napi 25 1,8 Gy-os frakciót kap, egészen 45 Gy-ig a kismedencei mezőbe, beleértve a szegélyes daganatágyat és a regionális nyirokcsomókat. 45 Gy után terepcsökkentés javasolt 54 Gy-ig. Az utolsó 5 frakciót ezután margóval a daganatágyba juttatjuk.

Cél mennyiség:

Kismedencei CTV

• Az elsődleges daganat
• Mesorectum: Distálisan csak a nyirokcsomókat vagy a daganatos lerakódásokat 4 cm-ig tartalmazza. Az alsó végbélben lévő daganatok esetében ez azt jelenti, hogy a teljes mesorectum a medencefenékig beletartozik.
• Presacralis csomópontok és a rectális felső artéria mentén: Mivel a lokális recidívák nagyon szokatlanok S1-S2 felett, az e feletti nyirokcsomókat nem szabad figyelembe venni, kivéve, ha a presacralisban radiológiailag pozitív nyirokcsomók jelei vannak. Ha ez a helyzet, a CTV koponyahatárának legalább 1 cm-rel a koponya radiológiailag legpozitívabb nyirokcsomója felett kell lennie.
• Oldalsó nyirokcsomó állomások: Amíg el nem érik az obturátor csatorna szintjét Belső csípőartéria a külső iliaca artériától a bifurkációig. A CTV koponyahatára a legtöbb esetben közvetlenül a belső és külső csípőartériák bifurkációja alatt van. A legtöbb betegnél ez az S1-S2 szinten van.
• Ischio-rektális fossa és az anális csatorna: Csak akkor szerepel a kismedencei CTV-ben, ha a daganat a levátorokba vagy le az anális csatornába nő.
• Nyirokcsomók a külső csípőartéria mentén: Beleértve, ha a daganat olyan elülső szervekké nő, mint a prosztata, a húgyhólyag, a méhnyak, a hüvely vagy a méh olyan mértékben, hogy a külső csomópontok metasztázisok kockázatának vannak kitéve.

Boost GTV:

A GTV a látható elsődleges daganat és a radiológiailag pozitív nyirokcsomók.

CTV erősítés:

GTV boost plusz 2 cm-es margó ugyanabban az anatómiai rekeszben, amelyben a daganat található, 45 Gy dózis mellett, a radiológiailag érintett nyirokcsomók körül is.

PTV:

A fenti leírás a CTV-re vonatkozik. A PTV-t általában meg kell határozni, és tartalmaznia kell a CTV-t és a belső célhangerőt (ITV), valamint a beállításhoz szükséges tartalékot. Ezek a határértékek számos tényezőtől függenek, amelyek az egyes sugárterápiás központok berendezéséhez kapcsolódnak.

Kemoterápiás protokollok

Egyidejű kemoterápia:

Egyidejű kapecitabin: napi kétszer 825 mg/m2 csak a sugárterápiás napokon

Konszolidációs kemoterápia:

1. Konszolidációs kapecitabin (önmagában): 1000 mg/m2 bid, 14 napig, 3 hetes ciklusban, 4 ciklusban
2. Konszolidációs lehetőségek oxaliplatinnal:

2.1. mFOLFOX6: 85 mg/m2 oxaliplatin és 400 mg/m2 Leucovorin egyidejű 2 órás infúzióban. 5FU 400 mg/m2 bolus infúzióban, majd 5FU 2400 mg/m2 46 órás infúzióban, 2 hetente, 6 cikluson keresztül 2.2. CAPOX: oxaliplatin 130 mg/m2 2 órás infúzióban. Kapecitabin naponta kétszer 1000 mg/m2, 14 napon keresztül, az oxaliplatin infúzió estéjétől kezdve. Ismételje meg 3 hetente, 4 cikluson keresztül

A válasz értékelése

A válasz értékelésére a 12. héten kerül sor (és 18 héttel a sugárterápia utolsó dátumától számítva, ha cCR-t vagy csaknem teljes választ észlelnek a 12. héten). Minden páciens endoszkópos újraértékelésen, DRE-n és nagy felbontású MR-en megy keresztül. Az endoszkópos biopszia a kezelő sebész/endoszkópos belátása szerint történik.

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten teljes vagy csaknem teljes klinikai válasz jelentkezik, az RT-től számított 18. héten újra kell értékelni. A 12. vagy 18. héten klinikailag nyilvánvalóan nem teljes klinikai választ észlelő betegeket azonnali radikális műtétre utalják.

Randomizálás

Az egyéneket véletlenszerűen választják ki, és 1:1 arányban osztják ki a két csoportba (kontroll és kísérleti) egy permutált blokkkialakítással, 4, 6 és 8 véletlenszerű blokkmérettel. (1-3) Véletlenszerűségi listát állítanak elő. elektronikus úton a megfelelő szoftver használatával azonnal, miután jogosulttá nyilvánították.

Protokoll vakítás

A betegek és a kezelőorvosok nem lesznek vakok az egyes betegek számára randomizált kezelési ágra vonatkozóan. A vizsgálói elvárások csökkentésére és az eredendő elfogultság csökkentésére irányuló stratégiaként azonban a központi bizottság elvakodik a kezelési ágtól. Várhatóan az elsődleges végpont értékeléséért felelős központi bizottság elvakítása semmissé válik a vizsgáló kezelési ággal kapcsolatos elvárásaival és a Watch and Wait esélyeivel kapcsolatban.

Mintaméret számítás

Az elsődleges végpontot (a cCR/közeli CR miatt a WW-re vonatkozó döntés) 55%-ban és 85%-ban figyelték meg a 12. héten (szemben a jelen vizsgálatban használt 18 héttel) a korai cT3 és cT2 végbélrákos betegek körében.29 Ebben a vizsgálatban a cT3 66% és a cT2 33% volt. Ezért úgy tűnik, hogy a válaszadási arány nagymértékben függ a pontos T-stádiumú eloszlástól. Figyelembe véve az előrehaladottabb betegségek (késői mrT3 vagy akár mrT4 végbélrák) várható bevonását, a vizsgálók 40%-os cCR/közel-CR-t várnak a kontroll karban. Hasonló, 60%-os és 40%-os különbséget értek el az OPRA-vizsgálat eredményeiről szóló előzetes jelentésben. Ez a különbség a TME-mentes túlélésben 3 év után statisztikailag szignifikáns volt a cCT-vel végzett nCRT-n átesett betegek számára az indukciós kemoterápia előtti nCRT-hez képest (mindkét séma oxaliplatint tartalmazott). Ebben a beállításban, ha a kísérleti eredmények ≥60% cCR/közel-CR, akkor a vizsgálat POZITÍVNAK tekinthető. Az oxaliplatin beépítése egy konszolidációs CRT-sémába, amely ≥20%-os cCR/közel-CR növekedést eredményez, meghaladja a kezeléssel összefüggő toxicitás lehetséges hátrányait.

A kutatók abból indulnak ki, hogy az elsődleges eredmény a kontrollcsoport egyedeinek 40%-ánál, a kísérleti csoportban pedig 60%-ánál fog bekövetkezni, ami 20%-os abszolút különbségnek felel meg. Becslések szerint egy 194 fős minta (csoportonként 97) 80%-os statisztikai teljesítményt biztosít ennek a különbségnek a kimutatására 5%-os szignifikanciaszinten a Khi-négyzet teszttel, kétoldalú szignifikancia-hipotézist feltételezve és 1:1-es elosztást figyelembe véve. . A becsült lemorzsolódási arány minden csoportban 10%, tehát várhatóan 216 fő lesz (csoportonként 108). A minta méretének kiszámítása SAS 9.4 (PROC POWER eljárás) segítségével történt.

Menetrend

Betegfelhalmozás: 2 év 6 hónap Beteg/intézmény/év: 5-6 (20 intézmény: 100-120/év - 2 év n=200-240)

Köztes elemzés:

Ha a két gyógyszer karja a konszolidáció során 72 beteg után ≥25%-os válaszarányt mutat, a vizsgálat megszakad (hatékonyság). Ha két gyógyszer ága 72 beteg után 5%-nál kevesebb választ mutat, a vizsgálatot megszakítják.