Radiochemotherapie und Konsolidierungschemotherapie mit oder ohne Oxaliplatin bei distalem Rektumkarzinom und „Watch and Wait“. (CCHOWW)

Patienten und Methoden

Patienten mit distalem Rektumkarzinom können nach einer ersten klinischen, endoskopischen und radiologischen Beurteilung an der Studie teilnehmen. Zu diesem Zeitpunkt wird den Patienten die Teilnahme an der Studie angeboten und nach Einverständniserklärung wie folgt randomisiert in Kontroll- oder Versuchsarme eingeteilt.

Endpunkte

Primärer Endpunkt: Entscheidung zum Abwarten aufgrund eines klinischen vollständigen Ansprechens, das 18 Wochen nach dem letzten Datum der Bestrahlung anhand klinischer (DRE), endoskopischer und radiologischer Kriterien (mrTRG-Grad) erreicht wurde, oder eines nahezu vollständigen klinischen Ansprechens (kein klinisches, endoskopisches oder endoskopisches Fortschreiten der Erkrankung). radiologisch)

Die Definition des klinischen vollständigen Ansprechens (cCR) ist unten verfügbar und liegt im Ermessen des behandelnden Chirurgen.

Definition des radiologischen Komplettansprechens wie unten beschrieben (zentralisiert).

Patienten werden als Ereignis gezählt, wenn nach 18 Wochen die Entscheidung getroffen wird, „Watch and Wait“ zu unterbrechen und mit einer Operation (jeglicher Art) fortzufahren, weil das klinische Ansprechen offenkundig unvollständig ist. Um die Bewertung der Reaktion zu standardisieren und die Variabilität zwischen Beobachtern zu verringern, liegt die Entscheidung, ob Watch and Wait fortgesetzt wird (oder nicht), im Ermessen des Zentralausschusses während der zentralen Überarbeitung der Studien.

Sekundäre Endpunkte:

• Operationsfreies Überleben nach 3 Jahren
• TME-freies Überleben nach 3 Jahren
• Fernmetastasen freies Überleben nach 3 Jahren
• Überleben ohne lokales Nachwachsen nach 3 Jahren
• Kolostomiefreies Überleben nach 3 Jahren

Definitionen

Definition von cCR:

• Endoskopisch: weiße Narbe, Teleangiektasie, keine Ulzeration und/oder Raumforderung 6
• Klinisch: keine Unregelmäßigkeiten, fester Bereich mit geringer Verhärtung6
• Radiologisch: mrTRG1: Fibrose mit geringer Signalintensität, sichtbar auf T2-gewichteten Bildern, die den Primärtumor ersetzt; keine eingeschränkte Diffusion bei diffusionsgewichteten Bildern; keine Knoten mit Grenzunregelmäßigkeiten oder gemischter Signalintensität; keine extramurale Gefäßinvasion23-26

Definition einer nahezu vollständigen Reaktion:

• Endoskopisch: Resttumorgröße ≤ 2 cm (oder Reduzierung von ≥ 70 % des ursprünglichen Tumorvolumens/der ursprünglichen Tumorgröße) 4,27,28
• Klinisch: nur oberflächliche Ulzeration oder geringfügige (fragliche) Unregelmäßigkeiten der Schleimhaut/Rektumwand
• Radiologisch: mrTRG2 vorherrschende Fibrose mit niedrigem Signal mit Herden mittlerer Tumorsignalintensität, sichtbar auf T2-gewichteten Bildern mit oder ohne eingeschränkter Diffusion; mrTRG1: Fibrose mit geringer Signalintensität, sichtbar auf T2-gewichteten Bildern, die den Primärtumor mit eingeschränkter Diffusion ersetzt; keine Knoten mit Grenzunregelmäßigkeiten oder gemischter Signalintensität; keine extramurale Gefäßinvasion 27

Zentralkomitee

Das Zentralkomitee ist eine multidisziplinäre Gruppe von Chirurgen, medizinischen Onkologen und Radiologen, die zuvor zu Beginn der Patientenrekrutierung ernannt wurden und über Erfahrung mit der Organerhaltung verfügen.2, 21 Diese Gruppe von Spezialisten ist dafür verantwortlich, das Ausgangsstadium zu beurteilen und zu definieren, ob die Patienten vor der Randomisierung alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Das Komitee wird auch dafür verantwortlich sein, die endoskopischen und radiologischen Tumor-Neubewertungsstudien 12 und 18 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung auszuwerten. Die Entscheidung, ob der Watch-and-Wait-Pfad fortgesetzt werden soll oder nicht, liegt im Ermessen dieses Ausschusses.

Technische Aspekte von Beurteilungstests:

Empfohlenes MR-Protokoll:

1,5T – FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); Scheibendicke/Lücke: 3,0/0; Matrix: 256 x 256; NSA 8) 3.0T – FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); Scheibendicke/Lücke: 3,0/0; Matrix: 288 x 288; NSA 5) DWI – Einbeziehung eines hohen B-Wertes von mindestens 800

Empfohlene endoskopische Beurteilung:

Endoskopische Beurteilung mit einem flexiblen Endoskop (bei Retroflexion bevorzugt Gastroskop); direkte endoskopische und Retroflexionsansicht des Primärtumors/der Primärnarbe; endoskopische Biopsien nach Ermessen des teilnehmenden Zentrums.

Strahlentherapie

Die präoperative Strahlentherapie wird an einem Linearbeschleuniger in Bauch- oder Rückenlage durchgeführt, vorzugsweise mit voller Blase. Die Verwendung eines Bauchbretts ist erlaubt. Isozentrische 3- oder 4-Felder sowie eine IMRT-Technik sind zulässig, sofern alle Strahlen täglich behandelt werden. Die Dosisverteilung und -berechnung sollte mittels CT oder MRT durchgeführt und gemäß den ICRU 50-Richtlinien spezifiziert werden.

Dosisspezifikation: Alle Patienten erhalten täglich 25 Fraktionen von 1,8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy auf das Beckenfeld einschließlich des Tumorbetts mit Rand und der regionalen Lymphknoten. Eine Feldreduzierung nach 45 Gy wird bis 54 Gy empfohlen. Die letzten 5 Fraktionen werden dann mit einem Rand in das Tumorbett gegeben.

Zielvolumen:

Becken-CTV

• Der Primärtumor
• Mesorektum: Distal werden nur Lymphknoten oder Tumorablagerungen bis 4 cm erfasst. Bei Tumoren im unteren Rektum bedeutet dies, dass das gesamte Mesorektum bis zum Beckenboden erfasst wird.
• Präsakrale Knoten und Knoten entlang der Arteria rectalis superior: Da Lokalrezidive oberhalb von S1–S2 sehr ungewöhnlich sind, sollten Lymphknoten oberhalb dieser Ebene nicht einbezogen werden, es sei denn, es liegen Anzeichen radiologisch positiver präsakraler Lymphknoten vor. In diesem Fall sollte die kraniale Grenze des CTV mindestens 1 cm über dem kranialsten radiologisch positiven Lymphknoten liegen.
• Laterale Lymphknotenstationen: Bis zur Höhe des Obturatorkanals A. iliaca interna bis zur Abzweigung von der A. iliaca externa. Die kraniale Grenze des CTV liegt in den meisten Fällen knapp unterhalb der Gabelung der inneren und äußeren Darmbeinarterien. Bei den meisten Patienten liegt dieser auf der Ebene S1 – S2.
• Ischio-rektale Fossa und Analkanal: Nur dann im Becken-CTV enthalten, wenn der Tumor in die Levatoren oder in den Analkanal hineinwächst.
• Lymphknoten entlang der A. iliaca externa: Eingeschlossen, wenn der Tumor so weit in vordere Organe wie Prostata, Harnblase, Gebärmutterhals, Vagina oder Gebärmutter hineinwächst, dass die Gefahr einer Metastasierung der äußeren Knoten besteht.

GTV steigern:

GTV ist der sichtbare Primärtumor und radiologisch positive Lymphknoten.

CTV-Boost:

GTV-Boost plus einem Rand von 2 cm innerhalb des gleichen anatomischen Kompartiments, in dem sich der Tumor befindet, für die Dosis von 45 Gy, auch um radiologisch betroffene Lymphknoten.

PTV:

Die obige Beschreibung bezieht sich auf das CTV. Ein PTV sollte normalerweise definiert werden und umfasst CTV und internes Zielvolumen (ITV) sowie eine für die Einrichtung erforderliche Marge. Diese Margen hängen von mehreren Faktoren ab, die mit der Ausrüstung in jedem Strahlentherapiezentrum zusammenhängen.

Chemotherapieprotokolle

Begleitende Chemotherapie:

Begleitende Capecitabin-Dosis: 825 mg/m2 zweimal täglich nur an den Strahlentherapie-Tagen

Konsolidierungschemotherapie:

1. Konsolidierung Capecitabin (allein): 1000 mg/m2 2-mal täglich, für 14 Tage, in einem 3-Wochen-Zyklus, für 4 Zyklen
2. Konsolidierungsmöglichkeiten mit Oxaliplatin:

2.1. mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m2 plus Leucovorin 400 mg/m2 bei einer gleichzeitigen 2-stündigen Infusion. 5FU 400 mg/m2 als Bolusinfusion, gefolgt von 5FU 2400 mg/m2 als 46-Stunden-Infusion, alle 2 Wochen, über 6 Zyklen 2.2. CAPOX: Oxaliplatin 130 mg/m2 bei einer 2-stündigen Infusion. Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich, 14 Tage lang, beginnend am Abend der Oxaliplatin-Infusion. Wiederholen Sie dies alle 3 Wochen für 4 Zyklen

Bewertung der Reaktion

Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt nach 12 Wochen (und 18 Wochen nach dem letzten Datum der Strahlentherapie, wenn nach 12 Wochen ein cCR oder ein nahezu vollständiges Ansprechen festgestellt wird). Alle Patienten werden einer endoskopischen Neubeurteilung, DRE und hochauflösender MRT unterzogen. Endoskopische Biopsien liegen im Ermessen des behandelnden Chirurgen/Endoskopikers.

Patienten mit vollständigem oder nahezu vollständigem klinischem Ansprechen nach 12 Wochen wird eine erneute Beurteilung 18 Wochen nach RT empfohlen. Patienten mit klinisch offensichtlich unvollständigem klinischem Ansprechen nach 12 oder 18 Wochen werden zur sofortigen radikalen Operation überwiesen.

Randomisierung

Einzelpersonen werden randomisiert und im Verhältnis 1:1 den beiden Gruppen (Kontrolle und experimentell) zugeteilt, wobei ein permutiertes Blockdesign mit einer zufälligen Blockgröße von 4, 6 und 8 verwendet wird. (1-3) Eine Randomisierungsliste wird erstellt elektronisch unter Verwendung geeigneter Software sofort nach Feststellung der Berechtigung.

Protokollverblindung

Patienten und behandelnde Ärzte sind nicht blind für den für jeden Patienten randomisierten Behandlungsarm. Als Strategie zur Verringerung der Erwartungen des Prüfarztes und zur Verringerung der inhärenten Voreingenommenheit wird das Zentralkomitee jedoch gegenüber dem Behandlungszweig blind sein. Es wird erwartet, dass durch die Verblindung des Zentralkomitees, das für die Bewertung des primären Endpunkts verantwortlich sein wird, jegliche Voreingenommenheit im Zusammenhang mit den Erwartungen des Prüfarztes an den Behandlungszweig und die Chancen von „Watch and Wait“ zunichte gemacht wird.

Berechnung der Stichprobengröße

Der primäre Endpunkt (Entscheidung zu WW aufgrund von cCR/nahe CR) wurde bei 55 % bzw. 85 % nach 12 Wochen (im Gegensatz zu den 18 Wochen, die in der vorliegenden Studie verwendet wurden) bei Patienten mit frühem cT3- bzw. cT2-Rektumkarzinom beobachtet.29 In dieser Studie gab es eine Verteilung von 66 % cT3 und 33 % cT2. Daher scheinen die Rücklaufquoten stark von der genauen T-Stadium-Verteilung abzuhängen. Unter Berücksichtigung der erwarteten Einbeziehung weiter fortgeschrittener Erkrankungen (später mrT3- oder sogar mrT4-Rektumkarzinom) erwarten die Forscher 40 % cCR/nahe-CR im Kontrollarm. Ein ähnlicher Unterschied von 60 % gegenüber 40 % wurde im vorläufigen Bericht über die Ergebnisse der OPRA-Studie erzielt. Dieser Unterschied im TME-freien Überleben nach 3 Jahren war statistisch signifikant und begünstigte Patienten, die sich einer nCRT mit cCT unterzogen, im Vergleich zu einer nCRT mit vorangegangener Induktionschemotherapie (beide Behandlungsschemata enthielten Oxaliplatin). Wenn in diesem Fall experimentelle Ergebnisse zu ≥60 % cCR/nahezu CR führen, wird die Studie als POSITIV betrachtet. Die Einbeziehung von Oxaliplatin in ein konsolidiertes CRT-Schema, das zu einem Anstieg der cCR/nahezu CR um ≥20 % führt, übersteigt die potenziellen Nachteile der behandlungsbedingten Toxizität.

Die Forscher gehen davon aus, dass das primäre Ergebnis bei 40 % der Personen in der Kontrollgruppe und 60 % in der Versuchsgruppe auftritt, was einem absoluten Anteilsunterschied von 20 % entspricht. Es wird geschätzt, dass eine Stichprobe von 194 (97 pro Gruppe) eine statistische Aussagekraft von 80 % bietet, um diesen Unterschied bei einem Signifikanzniveau von 5 % unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und unter der Annahme einer zweiseitigen Signifikanzhypothese und unter Berücksichtigung einer 1:1-Zuordnung zu erkennen . Die geschätzte Abbrecherquote beträgt 10 % in jeder Gruppe, sodass voraussichtlich 216 Personen (108 pro Gruppe) vertreten sein werden. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde mit SAS 9.4 (PROC POWER-Verfahren) durchgeführt.

Zeitplan

Patientenansammlung: 2 Jahre und 6 Monate Patient/Einrichtung/Jahr: 5–6 (20 Einrichtungen: 100–120/Jahr – 2 Jahre n=200–240)

Zwischenanalyse:

Wenn der Arm von zwei Medikamenten während der Konsolidierung nach 72 Patienten eine Ansprechrate von ≥25 % zeigt, wird die Studie unterbrochen (Wirksamkeit). Wenn der Arm zweier Medikamente nach 72 Patienten eine Ansprechrate von weniger als 5 % aufweist, wird die Studie unterbrochen.