Chemioradioterapia e consolidamento Chemioterapia con o senza oxaliplatino per carcinoma del retto distale e osservazione e attesa (CCHOWW)

Pazienti e metodi

I pazienti con carcinoma del retto distale saranno eleggibili per lo studio dopo la valutazione clinica, endoscopica e radiologica iniziale. A questo punto, ai pazienti verrà offerto di partecipare allo studio e dopo il consenso informato, randomizzato a braccio di controllo o sperimentale come segue.

Endpoint

Endpoint primario: decisione di osservare e attendere a causa della risposta clinica completa raggiunta a 18 settimane dall'ultima data di irradiazione utilizzando criteri clinici (DRE), endoscopici e radiologici (grado mrTRG) o risposta clinica quasi completa (nessuna malattia progressiva clinicamente, endoscopicamente o radiologicamente)

Definizione di risposta clinica completa (cCR) disponibile di seguito ea discrezione del chirurgo curante.

Definizione di risposta completa radiologica come descritto di seguito (centralizzata).

I pazienti verranno conteggiati come evento se a 18 settimane la decisione è di interrompere l'osservazione e l'attesa e procedere all'intervento chirurgico (di qualsiasi tipo) a causa di una risposta clinica palese e incompleta. Al fine di standardizzare la valutazione della risposta e ridurre la variabilità inter-osservatore, la decisione di continuare su Watch and Wait (o meno) sarà a discrezione del comitato centrale durante la revisione centrale degli studi.

Endpoint secondari:

• Sopravvivenza libera da intervento chirurgico a 3 anni
• Sopravvivenza libera da TME a 3 anni
• Sopravvivenza libera da metastasi a distanza a 3 anni
• Sopravvivenza libera da ricrescita locale a 3 anni
• Sopravvivenza libera da colostomia a 3 anni

Definizioni

Definizione di cCR:

• Endoscopico: cicatrice bianca, teleangectasia, assenza di ulcerazione e/o massa 6
• Clinica: nessuna irregolarità, area solida con indurimento minore6
• Radiologico: mrTRG1: fibrosi con bassa intensità di segnale osservata su immagini pesate in T2 che sostituiscono il tumore primario; nessuna diffusione limitata su immagini pesate in diffusione; nessun nodo con irregolarità di bordo o intensità di segnale misto; nessuna invasione vascolare extramurale23-26

Definizione di risposta quasi completa:

• Endoscopico: dimensione residua del tumore ≤2 cm (o riduzione del ≥70% del volume/dimensione del tumore originale) 4,27,28
• Clinica: solo ulcerazione superficiale o irregolarità minori (discutibili) della mucosa/parete rettale
• Radiologico: fibrosi predominante mrTRG2 con segnale basso con focolai di intensità del segnale tumorale intermedio osservati su immagini pesate in T2 con o senza diffusione limitata; mrTRG1: fibrosi con bassa intensità di segnale vista su immagini pesate in T2 che sostituiscono il tumore primario con diffusione limitata; nessun nodo con irregolarità di bordo o intensità di segnale misto; nessuna invasione vascolare extramurale 27

Comitato Centrale

Il comitato centrale è un gruppo multidisciplinare di chirurghi, oncologi medici e radiologi precedentemente nominati all'inizio del reclutamento dei pazienti e con precedenti esperienze nella conservazione degli organi.2, 21 Questo gruppo di specialisti sarà responsabile di valutare la stadiazione di base e definire se i pazienti soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione prima della randomizzazione. Il comitato sarà anche responsabile della valutazione degli studi di rivalutazione endoscopica e radiologica del tumore a 12 e 18 settimane dal completamento della radiazione. La definizione di continuare o meno sul percorso Watch and Wait sarà a discrezione di questo comitato.

Aspetti tecnici dei test di valutazione:

Protocollo RM suggerito:

1.5T-FRSE; TR/TE: 3300/120 (ms); spessore/spazio tra le fette: 3,0/0; Matrice: 256 x 256; NSA 8) 3.0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); spessore/spazio tra le fette: 3,0/0; Matrice: 288 x 288; NSA 5) DWI - inclusione di un alto valore b di almeno 800

Valutazione endoscopica suggerita:

Valutazione endoscopica utilizzando un endoscopio flessibile (gastroscopio preferito per la retroflessione); vista endoscopica diretta e in retroflessione del tumore primario/cicatrice; biopsie endoscopiche a discrezione del centro partecipante.

Radioterapia

La radioterapia preoperatoria verrà erogata su un acceleratore lineare in posizione prona o supina, preferibilmente con la vescica piena. È consentito l'uso di un belly board. È consentita la tecnica isocentrica a 3 o 4 campi, nonché una tecnica IMRT, purché tutti i fasci vengano trattati quotidianamente. La distribuzione e il calcolo della dose devono essere eseguiti su TC o RM e specificati secondo le linee guida ICRU 50.

Specifica della dose: tutti i pazienti riceveranno 25 frazioni giornaliere di 1,8 Gy fino a una dose totale di 45 Gy al campo pelvico compreso il letto tumorale con un margine e i linfonodi regionali. Si raccomanda una riduzione del campo dopo 45 Gy fino a 54 Gy. Le ultime 5 frazioni verranno quindi somministrate al letto tumorale con un margine.

Volume di destinazione:

TVC pelvica

• Il tumore primario
• Mesoretto: distalmente sono inclusi solo i linfonodi o i depositi tumorali fino a 4 cm. Per i tumori del retto inferiore ciò significa che è incluso l'intero mesoretto fino al pavimento pelvico.
• Linfonodi presacrali e linfonodi lungo l'arteria superiore rettale: poiché le recidive locali sono molto insolite sopra S1 - S2, i linfonodi al di sopra di questo livello non dovrebbero essere inclusi a meno che non vi siano segni di linfonodi radiologicamente positivi presacrali. Se questo è il caso, il limite craniale del CTV dovrebbe essere almeno 1 cm al di sopra del linfonodo radiologicamente positivo più craniale.
• Stazioni linfonodali laterali: Fino a raggiungere il livello del canale otturatore Arteria iliaca interna fino alla biforcazione dall'arteria iliaca esterna. Il bordo craniale per il CTV è nella maggior parte dei casi appena sotto la biforcazione delle arterie iliache interna ed esterna. Nella maggior parte dei pazienti questo è a livello di S1 ​​- S2.
• Fossa ischio-rettale e canale anale: inclusi nel CTV pelvico solo se il tumore cresce negli elevatori o scende nel canale anale.
• Linfonodi lungo l'arteria iliaca esterna: inclusi se il tumore cresce negli organi anteriori come la prostata, la vescica urinaria, la cervice, la vagina o l'utero a tal punto che i linfonodi esterni sono a rischio di metastasi.

Potenzia GTV:

GTV è il tumore primario visibile e linfonodi radiologicamente positivi.

Potenziamento CTV:

GTV boost più un margine di 2 cm all'interno dello stesso compartimento anatomico in cui si trova il tumore, per la dose di 45 Gy, anche intorno ai linfonodi radiologicamente impegnati.

PTV:

La descrizione di cui sopra si riferisce al CTV. Normalmente dovrebbe essere definito un PTV che include CTV e volume target interno (ITV) e un margine necessario per l'impostazione. Questi margini dipendono da diversi fattori correlati alle apparecchiature di ciascun centro di radioterapia.

Protocolli di chemioterapia

Chemioterapia concomitante:

Capecitabina concomitante: 825 mg/m2 bid solo nei giorni di radioterapia

Chemioterapia di consolidamento:

1. Capecitabina di consolidamento (da sola): 1000 mg/m2 bid, per 14 giorni, in un ciclo di 3 settimane, per 4 cicli
2. Opzioni di consolidamento con oxaliplatino:

2.1. mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2 più Leucovorin 400 mg/m2 in infusione concomitante di 2 ore. 5FU 400 mg/m2 in bolo, seguito da 5FU 2400 mg/m2 in 46 ore di infusione, ogni 2 settimane, per 6 cicli 2.2. CAPOX: Oxaliplatino 130 mg/m2 in infusione di 2 ore. Capecitabina 1000 mg/m2 bid al giorno, per 14 giorni, a partire dalla sera dell'infusione di oxaliplatino. Ripetere ogni 3 settimane, per 4 cicli

Valutazione della risposta

La valutazione della risposta verrà eseguita a 12 settimane (e 18 settimane dall'ultima data della radioterapia se viene rilevata cCR o risposta quasi completa a 12 settimane). Tutti i pazienti saranno sottoposti a rivalutazione endoscopica, DRE e RM ad alta risoluzione. Le biopsie endoscopiche saranno a discrezione del chirurgo/endoscopista curante.

Ai pazienti con risposta clinica completa o quasi completa a 12 settimane verrà raccomandata una nuova valutazione a 18 settimane dalla RT. I pazienti con risposta clinica clinicamente incompleta a 12 o 18 settimane saranno sottoposti a intervento chirurgico radicale immediato.

Randomizzazione

Gli individui saranno randomizzati e assegnati con un rapporto 1: 1 ai due gruppi (controllo e sperimentale) utilizzando un disegno a blocchi permutati con una dimensione del blocco casuale di 4, 6 e 8. (1-3) Verrà generato un elenco di randomizzazione elettronicamente utilizzando un software appropriato immediatamente dopo essere stato considerato idoneo.

Accecamento del protocollo

I pazienti e i medici curanti non saranno all'oscuro del braccio di trattamento randomizzato per ciascun paziente. Tuttavia, come strategia per ridurre le aspettative dello sperimentatore e ridurre i pregiudizi intrinseci, il comitato centrale sarà cieco rispetto al braccio di trattamento. Si prevede che accecando il comitato centrale, che sarà responsabile della valutazione dell'endpoint primario, qualsiasi pregiudizio relativo alle aspettative dello sperimentatore sul braccio di trattamento e le possibilità di Watch and Wait sarà annullato.

Calcolo della dimensione del campione

L'endpoint primario (decisione di WW a causa di cCR/near CR) è stato osservato nel 55% e nell'85% a 12 settimane (in contrasto con le 18 settimane utilizzate nel presente studio) tra i pazienti con carcinoma del retto in fase iniziale cT3 e cT2 rispettivamente.29 In questo studio, c'era una distribuzione del 66% di cT3 e del 33% di cT2. Pertanto, i tassi di risposta sembrano essere fortemente dipendenti dall'esatta distribuzione dello stadio T. Considerando l'inclusione prevista di malattia più avanzata (cancro del retto mrT3 tardivo o persino mrT4), i ricercatori si aspettano il 40% di cCR/near-CR nel braccio di controllo. Una differenza simile del 60% rispetto al 40% è stata raggiunta nella relazione preliminare sui risultati dello studio OPRA. Questa differenza nella sopravvivenza libera da TME a 3 anni era statisticamente significativa favorendo i pazienti sottoposti a nCRT con cCT rispetto a nCRT preceduto da chemioterapia di induzione (entrambi i regimi che incorporano oxaliplatino). In questo contesto, se i risultati sperimentali in ≥60% cCR/near-CR, lo studio sarà considerato POSITIVO. L'incorporazione di oxaliplatino in un regime di CRT di consolidamento che si traduce in un aumento ≥20% di cCR/near-CR supera i potenziali svantaggi della tossicità correlata al trattamento.

I ricercatori presumeranno che l'esito primario si verificherà nel 40% degli individui nel gruppo di controllo e nel 60% nel gruppo sperimentale, il che corrisponde a una differenza assoluta nelle proporzioni del 20%. Si stima che un campione di 194 (97 per gruppo) fornisca l'80% di potenza statistica per rilevare questa differenza a un livello di significatività del 5% utilizzando il test Chi-quadro e assumendo un'ipotesi di significatività bilaterale e considerando un'allocazione 1:1 . Il tasso di abbandono stimato è del 10% in ciascun gruppo, quindi si prevede che includa 216 individui (108 per gruppo). Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando SAS 9.4 (procedura PROC POWER).

Orario

Accrual pazienti: 2 anni e 6 mesi Pazienti/istituzione/anno: 5-6 (20 istituzioni: 100-120/anno - 2 anni n=200-240)

Analisi intermedia:

Se il braccio di due farmaci durante il consolidamento mostra un tasso di risposta ≥25% dopo 72 pazienti, lo studio verrà interrotto (efficacia). Se il braccio di due farmaci mostra un tasso di risposta inferiore al 5% dopo 72 pazienti, lo studio verrà interrotto.