腫瘍dMMR/MSIを伴う局所進行がんまたは転移がん（非結腸直腸がん／非子宮内膜がん）に対するDostarlimab (Pan-MSI-ACSE)

包含基準:

1. 患者は、治験特有の手順を行う前に、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名しなければなりません。 -
2. 18歳以上の患者。
3. これらの状況でこれまで全身抗がん剤治療を受けておらず、外科的完全切除には適さない局所進行性または転移性疾患が記録されている。
4. 組織学的に証明された、結腸直腸がんまたは子宮内膜がんではなく、以下のいずれかを含むdMMR/MSI-H固形腫瘍：十二指腸および小腸腺がん、CPS<5の胃および胃胃接合部腺がん、膵臓腺がん、ファーター腺がん膨大部、副腎皮質癌、原発部位不明の癌、神経内分泌癌（グレード 3）すべて原発、および胃腸間質腫瘍（GIST）を除く軟部肉腫。
5. 患者が非転移性疾患に対して補助療法を受けた場合、この療法は転移性または再発性疾患の診断の6か月以上前に完了する必要があります。
6. IHC または NGS/PCR による MMR/MSI 状態の集中確認およびトランスレーショナルリサーチのために、腫瘍組織の最小 1 ブロックまたは 20 枚のスライド (アーカイブ (<2 年) または原発および転移の新鮮な生検標本) が利用可能。

7. 採用センターで IHC、PCR (胃および OGJ 腺癌、十二指腸および小腸腺癌のみ)、および/または NGS によって分析された dMMR/MSI 腫瘍患者は、24 時間以内に中央審査によって確認される必要があります (匿名化された患者分析報告はすべて、中央レビューのために提供されます）。 dMMR/MSI の状態が審査委員会によって確認されるまで、患者を研究に含めるべきではありません。

   注意: IHC の結果があいまいな場合 (陽性の内部対照の欠如、MMR タンパク質発現の不均一な損失、HMSH6 および PMS2 を含む 1 つのタンパク質のみのあいまいな損失)、MSI-H の状態は胃および胃の MSI-H 状態が PCR または NGS によって評価されます。 OGJ 腺癌、十二指腸および小腸腺癌、その他の原発性癌については NGS による。 IHC および PCR または NGS の結果 (この場合、NGS は集中的に実行されます) に基づいて、スポンサーは組み入れが可能かどうかを決定します。

8. RECIST v1.1による治療開始前28日以内に少なくとも1つの測定可能な病変が存在する。
9. 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンス ステータス (ECOG PS) 0-1。
10. 血液学的状態: 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 x 10⁹/L;血小板 ≥100 x 10⁹/L;ヘモグロビン≧9 g/dL。
11. 適切な腎機能: 血清クレアチニンレベル < 120 μM、またはクリアランス > 50 ml/分 (腎疾患における食事療法の修正 [MDRD] またはコッククロフトとゴールト)。
12. 適切な肝機能：血清ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0×ULN、ただし肝転移が存在しない場合、≤5×ULNでなければなりません。
13. ワルファリンを服用していない患者の場合: 国際正規化比 (INR) < 1.5 またはプロトロンビン時間 (PT) < 1.5 x ULN、および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) または活性化 PTT (aPTT) < 1.5 x ULN。 ワルファリンを服用している参加者は、治療上の INR <3.5 で安定した用量に含めることができます。
14. 妊娠の可能性のある女性は、無作為化日の 72 時間以内に実施された血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
15. 妊娠の可能性のある男性および女性は、治験参加期間中、およびドスターリマブの最後の投与後（第一選択またはクロスオーバーで使用）4か月間、または最後の投与後少なくとも6か月間は適切な避妊を行うことに同意する必要があります。ドスターリマブとのクロスオーバーがない場合、対照群で使用される化学療法剤（各化学療法剤の製品特性概要（SmPC）の最新版による）。 また、男性は精子を提供しないことに同意する必要があり、女性は指定された期間中に卵子を提供しないことに同意する必要があります。
16. 国民医療制度への登録。
17. 患者は、計画された来院、治療スケジュール、臨床検査、腫瘍生検、および研究のその他の要件に喜んで従うことができます。

除外基準:

1. 結腸直腸がんおよび子宮内膜がん、および包含基準 #4 に記載されていないすべての原発腫瘍。
2. 過去に抗PD-1抗体、PD-L1抗体、抗CTL-4抗体への曝露、または免疫療法による治療。
3. -研究の最初の投与前4週間（モノクローナル抗体の場合は6週間）以内に治験薬に曝露されたことがある。
4. 患者が登録されているがんに対する全身性抗がん療法または放射線療法への過去の曝露。
5. 活動性自己免疫疾患：過去2年間に全身治療（補充療法を除く）または間質性肺疾患の病歴を必要とする活動性自己免疫疾患（内分泌経口代替療法が安定している古い自己免疫疾患の患者が対象）。
6. 制御されていない中枢神経系転移、癌性髄膜炎、その他の併発疾患、進行中または活動性の感染症。
7. HER2陽性胃癌患者。
8. その他の重篤で制御されていない非悪性疾患、または重篤で制御されていない医学的疾患、非悪性の全身性疾患、または全身療法を必要とする活動性感染症による医療リスクが低いと考えられている。 具体的な例には、活動性の非感染性肺炎が含まれますが、これらに限定されません。制御されていない心室性不整脈。最近（90日以内）の心筋梗塞。制御されていない重度の発作障害。不安定な脊髄圧迫。上大静脈症候群。または研究の要件への協力を妨げる可能性のある精神障害または薬物乱用障害。
9. 以前の同種骨髄移植または以前の固形臓器移植。

10. -アジュバント治療の最初の投与前の2週間以内に、全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）による治療を受けている、または研究中に全身免疫抑制剤の投与が必要となります。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、吸入または局所ステロイドおよび副腎置換の用量が 1 日あたりプレドニゾン当量 10 mg を超えることが許可されます。

    注 1: 急性の低用量の全身性免疫抑制薬（例、吐き気に対するデキサメタゾンの 1 回投与）を受けている患者は、医療連絡先の承認後に研究に登録できます。

    注 2: 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイド (全身吸収は最小限) の使用を許可されています。 1日あたり10 mgを超える用量のプレドニンを含む副腎置換ステロイドの用量は許可されています。 予防（例：造影剤アレルギー）または非自己免疫状態（例：接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏症反応）の治療を目的とした短期間（3週間未満）のコルチコステロイドの投与は許可されています。

11. 以下に記載する場合を除き、研究対象の疾患以外の他の併発または以前の悪性腫瘍：

    私。子宮頸部上皮内癌の適切な治療、 ii． 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、 iii． 患者が2年以上完全寛解していた癌。

12. 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。
13. 14日以内に生ワクチンを受けている。

14. 患者は、組み入れ前の来院時、または研究介入の最初の投与前の3か月以内にHBsAg [またはHBcAb]の存在を記録している。

    参加者は、参加前の訪問時、または研究介入の最初の投与前の3か月以内に、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査の結果が陽性である。 注: 以前に解決された疾患により HCV 抗体検査結果が陽性となった参加者は、確認のための HCV RNA 検査が陰性である場合にのみ登録できます。

    参加者は、参加前の訪問時、または研究介入の初回投与前の3か月以内にHCV RNA検査陽性結果を有している。 注: HCV RNA 検査は任意であり、HCV 抗体検査が陰性の参加者は HCV RNA 検査も受ける必要はありません。

15. -治験製品またはその製剤中の成分に対する既知の重度の過敏症。
16. 妊娠中または授乳中の女性。
17. -最初の治験治療投与前の30日以内、または治験と同時の別の臨床試験への参加。
18. 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的、または地理的条件の存在。
19. 自由を奪われた人、または保護拘禁または後見の下に置かれている人。

RECIST v1.1に従って進行性疾患が確認された場合、SOC（アームB）を受けるよう無作為に割り付けられた患者は、ドスターリマブを受ける（アームA）にクロスオーバーする可能性があります。

包含基準 #3 と #4 を除き、クロスオーバーの包含と除外は同じです。

クロスオーバーの基準 3 は次のとおりです。患者がプロトコールに含まれ、標準治療 (プロトコールで定義されている) に関する RECIST v1.1 によって進行性疾患が文書化されている群の「標準治療」にランダム化されます。

クロスオーバーの基準 4 は次のとおりです。局所進行性または転移性疾患に対する化学療法の経験。