Dostarlimab w leczeniu raka miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami (nie jelita grubego i endometrium) z guzem dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem pacjent musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody. -
2. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi.
3. Udokumentowana choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami, bez wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego w tych warunkach i niekwalifikująca się do całkowitej resekcji chirurgicznej.
4. Histologicznie potwierdzone guzy lite dMMR/MSI-H niebędące nowotworami jelita grubego ani endometrium, w tym jeden z następujących nowotworów: gruczolakorak dwunastnicy i jelita cienkiego, gruczolakorak żołądka i połączenia żołądkowo-żołądkowego z CPS<5, gruczolakorak trzustki, gruczolakorak brodawki Vatera, rak kory nadnerczy, rak o nieznanym umiejscowieniu pierwotnym, rak neuroendokrynny (stopnia 3), wszystkie pierwotne i mięsak tkanek miękkich z wyjątkiem guza podścieliskowego żołądka i jelit (GIST).
5. Jeżeli pacjent otrzymał leczenie uzupełniające z powodu choroby bez przerzutów, leczenie to należy zakończyć wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoznaniem choroby z przerzutami lub nawrotu.
6. Dostępność co najmniej 1 bloku tkanki nowotworowej lub 20 preparatów (archiwalnych (<2 lat) lub świeżych próbek z biopsji pierwotnej i/lub przerzutów) do scentralizowanego potwierdzenia statusu MMR/MSI za pomocą IHC lub NGS/PCR oraz do badań translacyjnych.

7. Pacjenci z guzem dMMR/MSI analizowani za pomocą IHC, PCR (wyłącznie w przypadku gruczolakoraka żołądka i OGJ oraz gruczolakoraka dwunastnicy i jelita cienkiego) i/lub NGS w ośrodku rekrutacyjnym powinni zostać potwierdzeni w drodze centralnej oceny w ciągu 24 godzin (każde anonimowe zgłoszenie z analizy pacjenta będzie zostać przekazane do przeglądu centralnego). Pacjentów nie należy włączać do badania do czasu potwierdzenia statusu dMMR/MSI przez komisję oceniającą.

   Uwaga: W przypadku niejednoznacznego wyniku IHC (brak pozytywnej kontroli wewnętrznej, niejednorodna utrata ekspresji białka MMR, niejednoznaczna utrata tylko jednego białka, w tym HMSH6 i PMS2), status MSI-H zostanie oceniony metodą PCR lub NGS pod kątem żołądka i Gruczolakorak OGJ oraz gruczolakorak dwunastnicy i jelita cienkiego, a także NGS w przypadku innych pierwotnych. Na podstawie wyników IHC i PCR lub NGS (w tym przypadku NGS zostanie wykonane centralnie), sponsor podejmie decyzję, czy włączenie jest możliwe;

8. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z RECIST v1.1.
9. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
10. Stan hematologiczny: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; płytki krwi ≥100 x 10⁹/L; hemoglobina ≥9 g/dl.
11. Prawidłowa czynność nerek: poziom kreatyniny w surowicy <120 µM lub klirens >50 ml/min (Modyfikacja diety w chorobie nerek [MDRD] lub Cockcroft i Gault).
12. Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 x GGN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤ 5 x GGN.
13. Dla pacjentów nieprzyjmujących warfaryny: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5 lub czas protrombinowy (PT) <1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub aktywowany PTT (aPTT) <1,5 x GGN. Uczestnicy przyjmujący warfarynę mogą zostać włączeni do leczenia stałą dawką z terapeutycznym INR <3,5.
14. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać ujemny test ciążowy w surowicy w ciągu 72 godzin przed datą randomizacji.
15. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania badania oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki dostarlimabu (stosowanego w pierwszym rzucie lub w terapii krzyżowej) lub przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku chemioterapeutyk stosowany w ramieniu kontrolnym, jeśli nie doszło do skrzyżowania z dostarlimabem (zgodnie z aktualną wersją Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) każdego chemioterapeutyka). Mężczyźni muszą również zgodzić się na to, że nie będą dawcami nasienia, a kobiety muszą zgodzić się na to, że nie będą dawcami oocytów w określonym terminie.
16. Rejestracja w Narodowym Systemie Opieki Zdrowotnej.
17. Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak jelita grubego i endometrium oraz wszystkie nowotwory pierwotne niewymienione w kryterium włączenia nr 4.
2. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 lub anty-CTL-4 lub leczenie immunoterapią.
3. Poprzednia ekspozycja na jakikolwiek badany lek w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku przeciwciał monoklonalnych) przed pierwszą dawką w badaniu.
4. Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub radioterapię z powodu nowotworu, ze względu na który pacjent jest zapisany.
5. Aktywna choroba autoimmunologiczna: Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (z wyłączeniem terapii zastępczej) lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie (kwalifikują się pacjenci z przebytą chorobą autoimmunologiczną ze stabilną substytucją doustną hormonalną).
6. Niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub inna współistniejąca choroba lub trwające lub aktywne infekcje.
7. Pacjenci z rakiem żołądka HER2-dodatnim.
8. Inna poważna i niekontrolowana choroba niezłośliwa lub uważana za obarczoną niewielkim ryzykiem medycznym ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie chorobowe, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Konkretne przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, aktywne, niezakaźne zapalenie płuc; niekontrolowana arytmia komorowa; niedawny (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego; niekontrolowane duże zaburzenie napadowe; niestabilny ucisk rdzenia kręgowego; zespół żyły głównej górnej; lub jakiekolwiek zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
9. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub wcześniejszy przeszczep narządu litego.

10. otrzymywał leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym lub innymi lekami immunosupresyjnymi o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi prednizon, deksametazon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia uzupełniającego lub w trakcie badania wymagane jest przyjmowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy w dawkach przekraczających 10 mg dziennie prednizonu są dozwolone, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.

    Uwaga 1: Pacjenci, którzy otrzymywali doraźne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po zatwierdzeniu przez osobę kontaktową medyczną.

    Uwaga 2: pacjentom wolno stosować kortykosteroidy miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dopuszczalne są dawki steroidów zastępujących nadnercza, w tym dawki >10 mg prednizonu na dobę. Dozwolona jest krótka (krócej niż 3 tygodnie) kuracja kortykosteroidami w celu profilaktyki (np. alergii na barwnik kontrastowy) lub leczenia chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcji nadwrażliwości typu późnego wywołanej alergenem kontaktowym).

11. Inny współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż badana choroba, z wyjątkiem przypadków wskazanych poniżej:

    I. odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, ii. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, iii. nowotwór złośliwy, w przypadku którego u pacjenta stwierdzono całkowitą remisję przez ponad 2 lata.

12. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
13. Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 14 dni.

14. Pacjent udokumentował obecność HBsAg [lub HBcAb] podczas wizyty przed włączeniem lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

    Uczestnik ma dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty przed włączeniem lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uwaga: Do badania mogą zostać zapisani uczestnicy, którzy uzyskali dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV w związku z wcześniejszym wyleczeniem choroby, pod warunkiem uzyskania potwierdzającego ujemnego wyniku testu na obecność RNA HCV.

    Uczestnik posiada dodatni wynik testu na RNA HCV podczas wizyty przed włączeniem lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Uwaga: Test na RNA HCV jest opcjonalny i uczestnicy z ujemnym wynikiem testu na przeciwciała HCV nie muszą także poddawać się badaniu na RNA HCV

15. Znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszego leku objętego badaniem lub jednocześnie z badaniem.
18. Obecność jakichkolwiek schorzeń psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które mogą potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
19. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką lub kuratelą.

Pacjent przydzielony losowo do grupy otrzymującej SOC (grupa B) może przejść na leczenie dostarlimabem (grupa A) w przypadku udokumentowanej choroby postępującej zgodnie z RECIST v1.1.

Włączenie i wykluczenie są takie same w przypadku skrzyżowania, z wyjątkiem kryteriów włączenia nr 3 i nr 4.

Kryterium nr 3 krzyżowania to: Pacjent objęty protokołem i przydzielony losowo do ramienia „standardowego leczenia” z udokumentowaną postępującą chorobą według RECIST v1.1 w zakresie standardu opieki (określonego w protokole).

Kryterium nr 4 w przypadku nawrotu choroby to: Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.