Dostarlimab per cancro localmente avanzato o metastatico (non colorettale/non endometriale) con tumore dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve aver firmato un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. -
2. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni.
3. Malattia localmente avanzata o metastatica documentata senza precedente trattamento antitumorale sistemico in questi contesti e non idonea alla resezione chirurgica completa.
4. Tumori solidi dMMR/MSI-H istologicamente accertati che non siano tumori del colon-retto o dell'endometrio e che includa uno dei seguenti: adenocarcinoma del duodeno e dell'intestino tenue, adenocarcinoma gastrico e della giunzione eso-gastrica con CPS <5, adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma dell'ampolla di Vater, carcinoma surrenale, carcinoma con sede primaria sconosciuta, carcinoma neuroendocrino (grado 3) tutti primari e sarcoma dei tessuti molli eccetto tumore stromale gastrointestinale (GIST).
5. Se il paziente ha ricevuto una terapia adiuvante per la malattia non metastatica, questa terapia deve essere completata più di 6 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica o ricorrente.
6. Disponibilità di almeno 1 blocco di tessuto tumorale o 20 vetrini (campione di archivio (<2 anni) o campione bioptico fresco di primario e/o metastasi) per la conferma centralizzata dello stato MMR/MSI mediante IHC o NGS/PCR e per la ricerca traslazionale.

7. I pazienti con tumore dMMR/MSI analizzati mediante IHC, PCR (solo per adenocarcinoma gastrico e OGJ e per adenocarcinoma del duodeno e dell'intestino tenue) e/o NGS presso il centro di reclutamento devono essere confermati da una revisione centrale entro 24 ore (ogni report anonimo di analisi del paziente verrà essere fornito per la revisione centrale). I pazienti non devono essere inclusi nello studio fino a quando lo stato dMMR/MSI non sarà confermato dal comitato di revisione.

   NB: In caso di risultato ambiguo dell'IHC (mancanza di controllo interno positivo, perdita eterogenea dell'espressione della proteina MMR, perdita ambigua di una sola proteina tra cui HMSH6 e PMS2), lo stato MSI-H sarà valutato mediante PCR o NGS per gastrico e Adenocarcinoma OGJ e adenocarcinoma del duodeno e dell'intestino tenue e da NGS per altri primari. Sulla base dei risultati dell'IHC e della PCR o dell'NGS (in questo caso l'NGS verrà eseguito a livello centrale), lo sponsor deciderà se l'inclusione è possibile;

8. Presenza di almeno una lesione misurabile entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento secondo RECIST v1.1.
9. Performance status del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG PS) 0-1.
10. Stato ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; piastrine ≥100 x 10⁹/L; emoglobina ≥ 9 g/dl.
11. Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica <120 µM o clearance >50 ml/min (Modificazione della dieta nella malattia renale [MDRD] o Cockcroft e Gault).
12. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite normale superiore (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5× ULN.
13. Per i pazienti che non assumono warfarin: rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 o tempo di protrombina (PT) <1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) <1,5 x ULN. I partecipanti che assumono warfarin possono essere inclusi in una dose stabile con un INR terapeutico <3,5.
14. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 72 ore prima della data di randomizzazione.
15. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di dostarlimab (utilizzato in prima linea o in crossover) o per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del uno o più agenti chemioterapici utilizzati nel braccio di controllo in assenza di crossover con dostarlimab (secondo la versione attuale del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di ciascun agente chemioterapico). Gli uomini devono inoltre accettare di non donare lo sperma e le donne devono accettare di non donare ovociti durante il periodo specificato.
16. Iscrizione ad un Sistema Sanitario Nazionale.
17. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro del colon-retto e dell'endometrio e tutti i tumori primari non elencati nel criterio di inclusione n. 4.
2. Precedente esposizione ad anticorpi anti-PD-1 o PD-L1 o anti-CTL-4 o trattamento con immunoterapia.
3. Precedente esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane (6 settimane per gli anticorpi monoclonali) prima della prima dose nello studio.
4. Precedente esposizione a qualsiasi terapia antitumorale sistemica o radioterapia per il cancro per il quale il paziente viene arruolato.
5. Malattia autoimmune attiva: malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (esclusa la terapia sostitutiva) o qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale (sono idonei i pazienti con antica malattia autoimmune con sostituzione orale endocrina stabile).
6. Metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale o meningite carcinomatosa o altre malattie concomitanti o infezioni in corso o attive.
7. Pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo.
8. Altre malattie non maligne gravi e non controllate o considerate a scarso rischio medico a causa di una malattia medica grave e non controllata, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Esempi specifici includono, ma non sono limitati a, polmonite attiva e non infettiva; aritmia ventricolare incontrollata; infarto miocardico recente (entro 90 giorni); disturbo convulsivo maggiore incontrollato; compressione instabile del midollo spinale; sindrome della vena cava superiore; o qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che possa interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
9. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.

10. Ha ricevuto un trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento adiuvante o è richiesto di ricevere farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone >10 mg al giorno equivalenti a prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva.

    Nota 1: i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio (ad esempio, una dose una tantum di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo l'approvazione del contatto medico.

    Nota 2: ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi del surrene, comprese dosi superiori a 10 mg di prednisone al giorno. È consentito un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia ai coloranti di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).

11. Altri tumori maligni concomitanti o precedenti diversi dalla malattia in studio, ad eccezione di quanto indicato di seguito:

    io. carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, ii. carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, iii. cancro dal quale i pazienti erano in completa remissione per >2 anni.

12. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13. Ha ricevuto il vaccino vivo entro 14 giorni.

14. Il paziente ha documentato la presenza di HBsAg [o HBcAb] alla visita pre-inclusione o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.

    Il partecipante ha un risultato positivo al test sugli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di pre-inclusione o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: i partecipanti con un risultato positivo del test anticorpale HCV a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati solo se si ottiene un test HCV RNA negativo di conferma.

    Il partecipante ha un risultato positivo al test dell'HCV RNA alla visita di pre-inclusione o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio. Nota: il test dell'HCV RNA è facoltativo e i partecipanti con test anticorpale HCV negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'HCV RNA

15. Nota precedente grave ipersensibilità al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nella sua formulazione.
16. Donne incinte o che allattano.
17. Partecipazione ad un altro studio clinico entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio o in concomitanza con lo studio.
18. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
19. Persona privata della libertà o sotto custodia protettiva o tutela.

I pazienti randomizzati a ricevere il SOC (braccio B) possono passare al trattamento con dostarlimab (braccio A) in caso di malattia progressiva documentata secondo RECIST v1.1.

L'inclusione e l'esclusione sono le stesse per il crossover ad eccezione dei criteri di inclusione n. 3 e n. 4.

Il criterio n. 3 per il crossover è: Paziente incluso nel protocollo e randomizzato nel braccio "standard di cura" con malattia progressiva documentata secondo RECIST v1.1 sullo standard di cura (definito nel protocollo).

Il criterio n. 4 per il crossover è: precedente esposizione alla chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica.