Dostarlimab 用于治疗具有肿瘤 dMMR/MSI 的局部晚期或转移性癌症（非结直肠癌/非子宫内膜癌） (Pan-MSI-ACSE)

纳入标准：

1. 在任何试验特定程序之前，患者必须签署书面知情同意书。 -
2. 18岁或以上的患者。
3. 记录在案的局部晚期或转移性疾病，在这些情况下既往未接受全身抗癌治疗，不适合完全手术切除。
4. 经组织学证明，非结直肠癌或子宫内膜癌的 dMMR/MSI-H 实体瘤，包括以下其中一种：十二指肠和小肠腺癌、CPS<5 的胃和胃胃交界处腺癌、胰腺腺癌、Vater 壶腹腺癌、肾上腺皮质癌、原发部位不明的癌、神经内分泌癌（3级）所有原发性和软组织肉瘤（胃肠道间质瘤（GIST）除外）。
5. 如果患者接受非转移性疾病的辅助治疗，则该治疗应在诊断转移性或复发性疾病之前 6 个月以上完成。
6. 提供至少 1 块肿瘤组织或 20 张载玻片（存档（<2 年）或原发灶和/或转移灶的新鲜活检标本），用于通过 IHC 或 NGS/PCR 集中确认 MMR/MSI 状态，以及用于转化研究。

7. 在招募中心通过 IHC、PCR（仅适用于胃和 OGJ 腺癌、十二指肠和小肠腺癌）和/或 NGS 分析的 dMMR/MSI 肿瘤患者应在 24 小时内通过中央审查确认（每个匿名患者分析报告将在供中央审查）。 在审查委员会确认 dMMR/MSI 状态之前，不应将患者纳入研究。

   注意：如果 IHC 结果不明确（缺乏阳性内部对照、MMR 蛋白表达异质性丢失、仅包括 HMSH6 和 PMS2 在内的一种蛋白的不明确丢失），将通过 PCR 或 NGS 评估胃和胃的 MSI-H 状态。 OGJ腺癌，以及十二指肠和小肠腺癌，并通过NGS检测为其他原发性。 根据IHC和PCR或NGS结果（在这种情况下将集中进行NGS），申办者将决定是否可以纳入；

8. 根据 RECIST v1.1，在开始治疗前 28 天内至少存在一处可测量的病变。
9. 东部肿瘤合作组表现状态 (ECOG PS) 0-1。
10. 血液学状态：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 10⁹/L；血小板≥100 x 10⁹/L；血红蛋白≥9 g/dL。
11. 肾功能充足：血清肌酐水平 <120 µM，或清除率 >50 ml/min（肾病饮食修改 [MDRD] 或 Cockcroft 和 Gault）。
12. 肝功能充足：血清胆红素≤1.5×正常上限（ULN），丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3.0×ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤5×ULN。
13. 对于未服用华法林的患者：国际标准化比值 (INR) <1.5 或凝血酶原时间 (PT) <1.5 x ULN，且部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化 PTT (aPTT) <1.5 x ULN。 服用华法林的参与者可能会被纳入治疗 INR <3.5 的稳定剂量。
14. 有生育能力的女性必须在随机分组日期前 72 小时内进行血清妊娠试验阴性。
15. 有生育能力的男性和女性必须同意在试验期间以及最后一次服用多司他利单抗（一线或交叉使用）后 4 个月内或最后一次服用多司他利单抗后至少 6 个月内使用适当的避孕措施如果不与 dostarlimab 交叉，对照组中使用的化疗药物（根据每种化疗药物的产品特性摘要 (SmPC) 的当前版本）。 男性还必须同意在指定期限内不捐献精子，女性必须同意不捐献卵母细胞。
16. 在国家医疗保健系统中注册。
17. 患者愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试、肿瘤活检和研究的其他要求。

排除标准：

1. 结直肠癌和子宫内膜癌以及纳入标准 #4 中未列出的所有原发性肿瘤。
2. 既往接触过抗 PD-1 或​​ PD-L1 或抗 CTL-4 抗体或接受过免疫疗法治疗。
3. 在研究中首次给药之前 4 周内（单克隆抗体为 6 周）内曾接触过任何研究药物。
4. 之前接受过针对患者入组的癌症的任何全身抗癌治疗或放射治疗。
5. 活动性自身免疫性疾病：近2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（不包括替代治疗）或有间质性肺疾病病史（内分泌稳定口服替代疗法的古老自身免疫性疾病患者符合条件）。
6. 不受控制的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎或其他并发疾病或持续或活动性感染。
7. HER2 阳性胃癌患者。
8. 其他严重且不受控制的非恶性疾病，或由于严重、不受控制的医疗疾病、非恶性全身性疾病或需要全身治疗的活动性感染而被认为具有较低的医疗风险。 具体实例包括但不限于活动性、非传染性肺炎；不受控制的室性心律失常；最近（90天内）心肌梗塞；未受控制的严重癫痫发作；不稳定的脊髓受压；上腔静脉综合征;或任何会干扰配合研究要求的精神或药物滥用疾病。
9. 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植。

10. 在首次辅助治疗前 2 周内曾接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗或研究期间需要接受全身免疫抑制药物。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

    注1：接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗（例如一次性服用地塞米松治疗恶心）的患者可在医疗联系人批准后纳入研究。

    注2：允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量 > 10 mg 每日泼尼松。 允许短期（少于 3 周）的皮质类固醇疗程用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。

11. 除所研究疾病外的其他伴随或既往恶性肿瘤，但以下情况除外：

    我。充分治疗的子宫颈原位癌，ii。 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，iii。 患者完全缓解超过 2 年的癌症。

12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
13. 14 天内接种活疫苗。

14. 患者在入组前访视时或首次研究干预剂量前 3 个月内已记录存在 HBsAg [或 HBcAb]。

    参与者在入组前访视时或在第一次研究干预剂量前 3 个月内，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阳性。 注：仅当获得确认性阴性 HCV RNA 检测结果时，因既往疾病已治愈而 HCV 抗体检测结果呈阳性的参与者才可入组。

    参与者在入组前访视或首次研究干预前 3 个月内 HCV RNA 检测结果呈阳性。 注意：HCV RNA 检测是可选的，HCV 抗体检测呈阴性的参与者无需也进行 HCV RNA 检测

15. 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分严重过敏。
16. 孕妇或哺乳期妇女。
17. 在第一次研究治疗给药前 30 天内或与试验同时参加另一项临床试验。
18. 任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会或地理状况的存在。
19. 被剥夺自由或受到保护性拘留或监护的人。

根据 RECIST v1.1，如果有记录的疾病进展，随机接受 SOC（B 组）的患者可能会交叉接受 dostarlimab（A 组）。

除了纳入标准 #3 和 #4 之外，交叉的纳入和排除相同。

交叉的标准 #3 是：纳入方案并随机分入“标准护理”组的患者，根据护理标准（方案中定义）的 RECIST v1.1 记录有进展性疾病。

交叉的标准#4是：既往接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗。