Dostarlimab pour le cancer localement avancé ou métastatique (non colorectal/non endométrial) avec tumeur dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. -
2. Patients de 18 ans ou plus.
3. Maladie localement avancée ou métastatique documentée sans traitement anticancéreux systémique antérieur dans ces contextes et ne convient pas à une résection chirurgicale complète.
4. Tumeurs solides dMMR/MSI-H histologiquement prouvées qui ne sont pas des cancers colorectaux ou de l'endomètre et incluant l'un des éléments suivants : adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, adénocarcinome de la jonction gastrique et œsogastrique avec CPS < 5, adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome de l'ampoule de Vater, carcinome corticosurrénalien, carcinome de siège primaire inconnu, carcinome neuroendocrinien (grade 3) tous primaires et sarcome des tissus mous à l'exception de la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
5. Si le patient a reçu un traitement adjuvant pour une maladie non métastatique, ce traitement doit être terminé plus de 6 mois avant le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente.
6. Disponibilité d'au moins 1 bloc de tissu tumoral ou 20 lames (archives (<2 ans) ou échantillon de biopsie fraîche de primaire et/ou de métastase) pour la confirmation centralisée du statut ROR/MSI par IHC ou NGS/PCR, et pour la recherche translationnelle.

7. Les patients atteints d'une tumeur dMMR/MSI analysés par IHC, PCR (pour les adénocarcinomes gastriques et OGJ, et les adénocarcinomes du duodénum et de l'intestin grêle uniquement) et/ou NGS au centre de recrutement doivent être confirmés par un examen central dans les 24 heures (chaque rapport d'analyse anonymisé de patient sera être soumis à un examen central). Les patients ne doivent pas être inclus dans l'étude tant que le statut dMMR/MSI n'est pas confirmé par le comité d'examen.

   NB : En cas de résultat ambigu de l'IHC (absence de contrôle interne positif, perte hétérogène de l'expression de la protéine MMR, perte ambiguë d'une seule protéine dont HMSH6 et PMS2), le statut MSI-H sera évalué par PCR ou NGS pour les analyses gastriques et Adénocarcinome OGJ et adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, et par NGS pour les autres primaires. Sur la base des résultats IHC et PCR ou NGS (NGS sera effectué de manière centralisée dans ce cas), le promoteur décidera si l'inclusion est possible ;

8. Présence d'au moins une lésion mesurable dans les 28 jours précédant le début du traitement selon RECIST v1.1.
9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1.
10. Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ; plaquettes ≥100 x 10⁹/L ; hémoglobine ≥9 g/dL.
11. Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique <120 µM ou clairance >50 ml/min (Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] ou Cockcroft et Gault).
12. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 × LSN.
13. Pour les patients ne prenant pas de warfarine : rapport international normalisé (INR) < 1,5 ou temps de prothrombine (PT) < 1,5 x LSN et soit temps de céphaline (PTT) soit PTT activé (aPTT) < 1,5 x LSN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus avec une dose stable avec un INR thérapeutique <3,5.
14. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 72 heures précédant la date de randomisation.
15. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose de dostarlimab (utilisée en première intention ou en cross-over) ou pendant au moins 6 mois après la dernière administration du dostarlimab. agent(s) de chimiothérapie utilisé(s) dans le bras témoin si pas de croisement avec le dostarlimab (selon la version actuelle du résumé des caractéristiques du produit (RCP) de chaque agent de chimiothérapie). Les hommes doivent également s’engager à ne pas donner de sperme et les femmes doivent s’engager à ne pas donner d’ovocytes pendant la période spécifiée.
16. Inscription dans un système national de santé.
17. Le patient est disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Cancer colorectal et de l'endomètre et toutes tumeurs primitives non répertoriées dans le critère d'inclusion n°4.
2. Exposition antérieure à des anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 ou anti-CTL-4 ou à un traitement par immunothérapie.
3. Exposition antérieure à un médicament expérimental dans les 4 semaines (6 semaines pour les anticorps monoclonaux) avant la première dose de l'étude.
4. Exposition antérieure à une thérapie anticancéreuse systémique ou à une radiothérapie pour le cancer pour lequel le patient est inscrit.
5. Maladie auto-immune active : maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (à l'exclusion du traitement substitutif) ou tout antécédent de maladie pulmonaire interstitielle (les patients atteints d'une maladie auto-immune ancienne avec substitution orale endocrinienne stable sont éligibles).
6. Métastases incontrôlées du système nerveux central ou méningite carcinomateuse ou autre maladie concomitante ou infections en cours ou actives.
7. Patients atteints d'un carcinome gastrique HER2-positif.
8. Autre maladie non maligne grave et incontrôlée ou considérée comme présentant un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique. Des exemples spécifiques incluent, sans s'y limiter, la pneumopathie active non infectieuse ; arythmie ventriculaire incontrôlée ; infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours) ; trouble épileptique majeur incontrôlé ; compression instable de la moelle épinière; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude.
9. Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide.

10. A reçu un traitement par corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou est requis pour recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg par jour d'équivalents prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

    Remarque 1 : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits à l'étude après approbation du contact médical.

    Remarque 2 : les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Les doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens, y compris les doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Une brève cure de corticostéroïdes (moins de 3 semaines) à des fins prophylactiques (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardée provoquée par un allergène de contact) est autorisée.

11. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure autre que la maladie étudiée, sauf indication contraire ci-dessous :

    je. carcinome in situ du col utérin correctement traité, ii. carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii. cancer dont les patients étaient en rémission complète depuis> 2 ans.

12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Reçu le vaccin vivant dans les 14 jours.

14. Le patient a documenté la présence d'AgHBs [ou d'HBcAb] lors de la visite de pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

    Le participant a un résultat positif au test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors de la visite de pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Remarque : Les participants dont le résultat du test d'anticorps anti-VHC est positif en raison d'une maladie résolue antérieurement peuvent être inscrits, uniquement si un test de confirmation de l'ARN du VHC négatif est obtenu.

    Le participant a un résultat positif au test d'ARN du VHC lors de la visite de pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Remarque : le test d'ARN du VHC est facultatif et les participants dont le test d'anticorps anti-VHC est négatif ne sont pas tenus de subir également un test d'ARN du VHC.

15. Hypersensibilité sévère connue au produit expérimental ou à l’un des composants de sa formulation.
16. Femmes enceintes ou allaitantes.
17. Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant la première administration du traitement à l'étude ou concomitamment à l'essai.
18. Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique entravant potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.
19. Personne privée de liberté ou placée sous protection ou tutelle.

Le patient randomisé pour recevoir le SOC (bras B) peut passer au dostarlimab (bras A) en cas de maladie évolutive documentée selon RECIST v1.1.

L'inclusion et l'exclusion sont les mêmes pour le crossover à l'exception des critères d'inclusion n°3 et n°4.

Le critère n°3 de crossover est : Patient inclus dans le protocole et randomisé dans le bras « standard de soins » avec maladie évolutive documentée par RECIST v1.1 sur le standard de soins (défini dans le protocole).

Le critère n°4 pour le crossover est : exposition antérieure à une chimiothérapie pour une maladie localement avancée ou métastatique.