Dostarlimab pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom (nekolorektální/neendometriální) s nádorem dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí podepsat písemný formulář informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro zkoušku. -
2. 18 let a starší pacienti.
3. Dokumentované lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění bez předchozí systémové protinádorové léčby v těchto podmínkách a nevhodné pro kompletní chirurgickou resekci.
4. Histologicky prokázané, dMMR/MSI-H solidní nádory, které nejsou kolorektálním nebo endometriálním karcinomem a zahrnují jeden z následujících: adenokarcinom duodena a tenkého střeva, adenokarcinom žaludku a jícnu a žaludku s CPS<5, adenokarcinom slinivky břišní, adenokarcinom Vaterovy ampule, adrenokortikální karcinom, karcinom neznámé primární lokalizace, neuroendokrinní karcinom (3. stupeň), všechny primární, a sarkom měkkých tkání kromě gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST).
5. Pokud pacientka dostávala adjuvantní léčbu nemetastatického onemocnění, měla by být tato léčba dokončena více než 6 měsíců před diagnózou metastatického nebo recidivujícího onemocnění.
6. Dostupnost minimálně 1 bloku nádorové tkáně nebo 20 preparátů (archivních (<2 roky) nebo čerstvých bioptických vzorků primárních a/nebo metastáz) pro centralizované potvrzení stavu MMR/MSI pomocí IHC nebo NGS/PCR a pro translační výzkum.

7. Pacienti s dMMR/MSI tumorem analyzovaným pomocí IHC, PCR (pouze pro adenokarcinom žaludku a OGJ a adenokarcinom duodena a tenkého střeva) a/nebo NGS v náborovém centru by měli být potvrzeni centrální kontrolou do 24 hodin (každá anonymizovaná zpráva o analýze pacienta bude poskytnuty k centrální kontrole). Pacienti by neměli být zařazeni do studie, dokud revizní komise nepotvrdí stav dMMR/MSI.

   Poznámka: V případě nejednoznačného výsledku IHC (chybějící pozitivní vnitřní kontrola, heterogenní ztráta exprese MMR proteinu, nejednoznačná ztráta pouze jednoho proteinu včetně HMSH6 a PMS2) bude MSI-H status hodnocen pomocí PCR nebo NGS pro žaludeční a adenokarcinom OGJ a adenokarcinom duodena a tenkého střeva a pomocí NGS pro ostatní primární. Na základě výsledků IHC a PCR nebo NGS (v tomto případě bude NGS prováděno centrálně) zadavatel rozhodne, zda je zařazení možné;

8. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze během 28 dnů před zahájením léčby podle RECIST v1.1.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Stav výkonnosti (ECOG PS) 0-1.
10. Hematologický stav: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; krevní destičky ≥100 x 10⁹/l; hemoglobin ≥9 g/dl.
11. Přiměřená funkce ledvin: hladina sérového kreatininu <120 µM nebo clearance >50 ml/min (Úprava diety při onemocnění ledvin [MDRD] nebo Cockcroft a Gault).
12. Přiměřená jaterní funkce: sérový bilirubin ≤1,5 ​​x horní normální hranice (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5× ULN.
13. Pro pacienty, kteří neužívají warfarin: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 nebo protrombinový čas (PT) <1,5 x ULN a buď parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) <1,5 x ULN. Účastníci užívající warfarin mohou být zařazeni na stabilní dávku s terapeutickým INR <3,5.
14. Ženám ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před datem randomizace.
15. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce dostarlimabu (používané v první linii nebo při zkřížení) nebo po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání chemoterapeutická látka (látky) použitá v kontrolní větvi, pokud nedochází ke zkřížení s dostarlimabem (podle aktuální verze souhrnu údajů o přípravku (SmPC) každé chemoterapeutické látky). Muži musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma a ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat oocyty během stanoveného období.
16. Registrace v národním systému zdravotní péče.
17. Pacient je ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádoru a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Kolorektální a endometriální karcinom a všechny primární nádory neuvedené v zařazovacím kritériu #4.
2. Předchozí expozice anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo anti-CTL-4 protilátkám nebo léčba imunoterapií.
3. Předchozí expozice jakémukoli zkoumanému léku během 4 týdnů (6 týdnů u monoklonálních protilátek) před první dávkou ve studii.
4. Předchozí expozice jakékoli systémové protinádorové terapii nebo radiační terapii rakoviny, pro kterou je pacient zařazován.
5. Aktivní autoimunitní onemocnění: Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech (kromě substituční terapie) nebo jakákoli intersticiální plicní choroba v anamnéze (vhodní jsou pacienti s dávným autoimunitním onemocněním se stabilní endokrinní orální substitucí).
6. Nekontrolované metastázy centrálního nervového systému nebo karcinomatózní meningitida nebo jiné souběžné onemocnění nebo probíhající nebo aktivní infekce.
7. Pacienti s HER2-pozitivním karcinomem žaludku.
8. Jiné závažné a nekontrolované nezhoubné onemocnění nebo je považováno za špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Specifické příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na aktivní, neinfekční pneumonitidu; nekontrolovaná ventrikulární arytmie; nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu; nekontrolované velké záchvatové onemocnění; nestabilní komprese míchy; syndrom horní duté žíly; nebo jakékoli psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
9. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.

10. podstoupil léčbu systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorových nekrotizujících faktorů) během 2 týdnů před první dávkou adjuvantní léčby nebo povinni dostávat během studie systémové imunosupresivní léky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

    Poznámka 1: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po schválení kontaktní osobou.

    Poznámka 2: pacientům je povoleno použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí). Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek >10 mg prednisonu denně. Je povolena krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).

11. Jiná souběžná nebo předchozí malignita jiná než studované onemocnění, kromě případů uvedených níže:

    i. adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku, ii. bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, iii. karcinom, u kterého byli pacienti v kompletní remisi po dobu > 2 let.

12. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
13. Obdrželi živou vakcínu do 14 dnů.

14. Pacient zdokumentoval přítomnost HBsAg [nebo HBcAb] při návštěvě před zařazením do studie nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.

    Účastník má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při návštěvě před zařazením do studie nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Účastníci s pozitivním výsledkem testu na protilátky HCV v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zapsáni pouze v případě, že bude získán potvrzující negativní test HCV RNA.

    Účastník má pozitivní výsledek testu HCV RNA při návštěvě před zařazením nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Test HCV RNA je volitelný a účastníci s negativním testem na protilátky HCV nemusí také podstoupit testování HCV RNA

15. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo jakoukoli složku v jeho složení.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Účast v jiné klinické studii během 30 dnů před prvním podáním studijní léčby nebo současně se studií.
18. Přítomnost jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které mohou potenciálně bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování.
19. Osoba zbavená svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví.

Pacient randomizovaný k léčbě SOC (rameno B) může přejít na léčbu dostarlimabem (rameno A) v případě dokumentovaného progresivního onemocnění podle RECIST v1.1.

Zahrnutí a vyloučení jsou pro křížení stejná kromě kritérií pro zařazení č. 3 a č. 4.

Kritérium č. 3 pro zkřížení je: Pacient zařazený do protokolu a randomizovaný v rameni „standardní péče“ s dokumentovaným progresivním onemocněním podle RECIST v1.1 na standardní péči (definované v protokolu).

Kritérium č. 4 pro zkřížení je: Předchozí expozice chemoterapii pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.