Dostarlimab voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker (niet-colorectaal/niet-endometrium) met tumor dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures een schriftelijk toestemmingsformulier hebben ondertekend. -
2. Patiënten van 18 jaar of ouder.
3. Gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte zonder eerdere systemische behandeling tegen kanker in deze setting en niet geschikt voor volledige chirurgische resectie.
4. Histologisch bewezen, dMMR/MSI-H solide tumoren die geen colorectale of endometriumkanker zijn en een van de volgende omvatten: adenocarcinoom van de twaalfvingerige darm en de dunne darm, adenocarcinoom van de maag en de oeso-maagverbinding met CPS<5, adenocarcinoom van de pancreas, ampul van Vater-adenocarcinoom, bijnierschorscarcinoom, carcinoom met onbekende primaire lokalisatie, neuro-endocrien carcinoom (graad 3), allemaal primair, en wekedelensarcoom behalve gastro-intestinale stromaltumor (GIST).
5. Als de patiënt adjuvante therapie kreeg voor niet-gemetastaseerde ziekte, moet deze therapie meer dan 6 maanden vóór de diagnose van gemetastaseerde of recidiverende ziekte voltooid zijn.
6. Beschikbaarheid van minimaal 1 blok tumorweefsel of 20 objectglaasjes (archief (<2 jaar) of vers biopsiespecimen van primaire en/of metastase) voor gecentraliseerde bevestiging van de MMR/MSI-status door IHC of NGS/PCR, en voor translationeel onderzoek.

7. Patiënten met een dMMR/MSI-tumor geanalyseerd door IHC, PCR (alleen voor maag- en OGJ-adenocarcinoom, en alleen adenocarcinoom van de twaalfvingerige darm en de dunne darm) en/of NGS in het rekruteringscentrum moeten binnen 24 uur worden bevestigd door een centrale beoordeling (elke geanonimiseerde patiëntanalyserapportage zal worden verstrekt voor centrale beoordeling). Patiënten mogen niet in het onderzoek worden opgenomen voordat de dMMR/MSI-status is bevestigd door de beoordelingscommissie.

   NB: In geval van een dubbelzinnig resultaat van IHC (gebrek aan positieve interne controle, heterogeen verlies van MMR-eiwitexpressie, dubbelzinnig verlies van slechts één eiwit inclusief HMSH6 en PMS2), zal de MSI-H-status worden beoordeeld door PCR of NGS voor maag- en OGJ-adenocarcinoom, en adenocarcinoom van de twaalfvingerige darm en de dunne darm, en door NGS voor andere primaire. Op basis van IHC- en PCR- of NGS-resultaten (NGS wordt in dit geval centraal uitgevoerd) zal de sponsor beslissen of inclusie mogelijk is;

8. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling volgens RECIST v1.1.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus (ECOG PS) 0-1.
10. Hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l; bloedplaatjes ≥100 x 10⁹/l; hemoglobine ≥9 g/dl.
11. Adequate nierfunctie: serumcreatininespiegel <120 µM, of klaring >50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] of Cockcroft en Gault).
12. Adequate leverfunctie: serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van de normaalwaarde (ULN), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3,0 x ULN, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval deze ≤ 5× ULN moeten zijn.
13. Voor patiënten die geen warfarine gebruiken: International normalised ratio (INR) <1,5 of protrombinetijd (PT) <1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) <1,5 x ULN. Deelnemers die warfarine gebruiken, kunnen een stabiele dosis krijgen met een therapeutische INR <3,5.
14. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 72 uur vóór de datum van randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd.
15. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis dostarlimab (gebruikt in de eerste lijn of bij cross-over) of gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel. chemotherapiemiddel(en) gebruikt in de controlearm als er geen cross-over met dostarlimab is (volgens de huidige versie van de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van elk chemotherapiemiddel). Mannen moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren en vrouwen moeten ermee instemmen om gedurende de aangegeven periode geen eicellen te doneren.
16. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem.
17. De patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Colorectale en endometriumkanker en alle primaire tumoren die niet zijn vermeld in inclusiecriterium #4.
2. Eerdere blootstelling aan anti-PD-1-, PD-L1- of anti-CTL-4-antilichamen of behandeling met immunotherapie.
3. Eerdere blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken (6 weken voor monoklonale antilichamen) vóór de eerste dosis in het onderzoek.
4. Eerdere blootstelling aan een systemische antikankertherapie of bestralingstherapie voor de kanker waarvoor de patiënt wordt ingeschreven.
5. Actieve auto-immuunziekte: Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling in de afgelopen 2 jaar vereist (exclusief vervangingstherapie) of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (patiënten met een oude auto-immuunziekte met stabiele endocriene orale substitutie komen in aanmerking).
6. Ongecontroleerde metastasen in het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis of een andere gelijktijdige ziekte of aanhoudende of actieve infecties.
7. Patiënten met HER2-positief maagcarcinoom.
8. Andere ernstige en ongecontroleerde, niet-kwaadaardige ziekte of wordt beschouwd als een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische stoornis, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve infectie die systemische therapie vereist. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve, niet-infectieuze pneumonitis; ongecontroleerde ventriculaire aritmie; recent (binnen 90 dagen) hartinfarct; ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis; onstabiele compressie van het ruggenmerg; superieur vena cava-syndroom; of enige psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
9. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie.

10. Behandeling heeft ondergaan met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis adjuvante behandeling of is vereist om tijdens het onderzoek systemische immunosuppressieve medicatie te krijgen. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses >10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

    Opmerking 1: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid) kunnen aan het onderzoek deelnemen na goedkeuring van de medische contactpersoon.

    Opmerking 2: patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Bijniervervangende steroïdedoses, inclusief doses >10 mg prednison per dag, zijn toegestaan. Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. een vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.

11. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteit anders dan de onderzochte ziekte, behalve zoals hieronder vermeld:

    i. adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, ii. basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, iii. kanker waarvan de patiënt langer dan 2 jaar in volledige remissie was.

12. Bekende infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).
13. Binnen 14 dagen een levend vaccin ontvangen.

14. De patiënt heeft de aanwezigheid van HBsAg [of HBcAb] gedocumenteerd tijdens het pre-inclusiebezoek of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

    De deelnemer heeft een positief testresultaat op het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam tijdens het pre-inclusiebezoek of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Opmerking: Deelnemers met een positief testresultaat op HCV-antilichamen als gevolg van een eerder opgeloste ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als er een bevestigende negatieve HCV-RNA-test is verkregen.

    De deelnemer heeft een positief HCV-RNA-testresultaat tijdens het pre-inclusiebezoek of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie. Opmerking: de HCV-RNA-test is optioneel en deelnemers met een negatieve HCV-antilichaamtest hoeven niet ook een HCV-RNA-test te ondergaan

15. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of voor enig bestanddeel van de formulering ervan.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
17. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling of gelijktijdig met het onderzoek.
18. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk belemmert.
19. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder beschermende hechtenis of voogdij staat.

Patiënt die gerandomiseerd is om SOC (arm B) te krijgen, kan overstappen naar dostarlimab (arm A) in geval van gedocumenteerde progressieve ziekte volgens RECIST v1.1.

Opname en uitsluiting zijn hetzelfde voor de crossover, met uitzondering van de inclusiecriteria #3 en #4.

Het criterium #3 voor crossover is: Patiënt opgenomen in het protocol en gerandomiseerd in de arm "zorgstandaard" met gedocumenteerde progressieve ziekte volgens RECIST v1.1 op basis van zorgstandaard (gedefinieerd in het protocol).

Het criterium #4 voor cross-over is: eerdere blootstelling aan chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.