Dostarlimab lokálisan előrehaladott vagy áttétes rák (nem kolorektális/nem endometriális) daganatos dMMR/MSI kezelésére (Pan-MSI-ACSE)

Bevételi kritériumok:

1. A páciensnek alá kell írnia egy írásos beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást elvégezne. -
2. 18 éves vagy idősebb betegek.
3. Dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség, amelynél korábban nincs szisztémás rákellenes kezelés ezekben a körülmények között, és nem alkalmas teljes sebészeti reszekcióra.
4. Szövettanilag igazolt, dMMR/MSI-H szilárd daganatok, amelyek nem vastag- és végbélrák, és amelyek a következők egyikét tartalmazzák: duodenum és vékonybél adenokarcinóma, gyomor- és oeso-gastric junction adenokarcinóma CPS<5-tel, hasnyálmirigy adenokarcinóma, Vater adenokarcinóma ampulla, mellékvesekéreg-karcinóma, ismeretlen elsődleges helyű karcinóma, neuroendokrin karcinóma (3. fokozat), mind elsődleges, és lágyrész-szarkóma, kivéve a Gastro-Intestinal Stromal Tumor (GIST) eseteit.
5. Ha a beteg adjuváns kezelést kapott nem áttétet adó betegség miatt, ezt a kezelést több mint 6 hónappal az áttétes vagy visszatérő betegség diagnózisa előtt be kell fejezni.
6. Minimum 1 tumorszövet blokk vagy 20 tárgylemez (archív (<2 év) vagy friss biopsziás minta az elsődleges és/vagy metasztázisból) elérhető az MMR/MSI státusz központi igazolására IHC vagy NGS/PCR segítségével, valamint transzlációs kutatáshoz.

7. Az IHC-vel, PCR-rel (csak gyomor- és OGJ-adenokarcinómára, valamint nyombél- és vékonybél-adenokarcinómára) és/vagy NGS-sel elemzett dMMR/MSI-daganatos betegeket a toborzóközpontban 24 órán belül központi felülvizsgálattal kell megerősíteni (minden anonim betegelemzési jelentés központi felülvizsgálatra kell biztosítani). A betegeket mindaddig nem szabad bevonni a vizsgálatba, amíg a dMMR/MSI státuszt a felülvizsgálati bizottság meg nem erősíti.

   Megjegyzés: Az IHC kétértelmű eredménye esetén (pozitív belső kontroll hiánya, az MMR fehérje expressziójának heterogén elvesztése, csak egy fehérje, köztük a HMSH6 és a PMS2 kétértelmű elvesztése), az MSI-H állapotot PCR-rel vagy NGS-sel értékelik gyomor- és OGJ adenokarcinóma, nyombél- és vékonybél adenokarcinóma, valamint NGS-sel más primerek esetében. Az IHC és PCR vagy NGS eredmények alapján (ebben az esetben az NGS-t központilag végzik el) a szponzor dönti el, hogy lehetséges-e a felvétel;

8. Legalább egy mérhető elváltozás jelenléte a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a RECIST v1.1 szerint.
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény állapota (ECOG PS) 0-1.
10. Hematológiai állapot: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; vérlemezkék ≥100 x 109/l; hemoglobin ≥9 g/dl.
11. Megfelelő veseműködés: szérum kreatininszint <120 µM, vagy clearance >50 ml/perc (Az étrend módosítása vesebetegségben [MDRD] vagy Cockcroft és Gault).
12. Megfelelő májműködés: szérum bilirubin ≤ 1,5 x felső normál határ (ULN), alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ezeknek ≤ 5 x ULN-nek kell lenniük.
13. Warfarint nem szedő betegek esetében: a nemzetközi normalizált arány (INR) <1,5 vagy a protrombin idő (PT) <1,5 x ULN és vagy a parciális tromboplasztin idő (PTT), vagy az aktivált PTT (aPTT) <1,5 x ULN. A warfarint szedő résztvevők stabil dózisban részesülhetnek, terápiás INR <3,5 mellett.
14. Fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a randomizálás időpontja előtt 72 órán belül.
15. A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a dostarlimab utolsó adagja után 4 hónapig (első vonalban vagy keresztezéskor), vagy legalább 6 hónapig a gyógyszer utolsó beadása után. a kontroll karban használt kemoterápiás szer(ek), ha nincs keresztezés a dostarlimabbal (az egyes kemoterápiás szerek alkalmazási előírásának (SmPC) aktuális verziója szerint). A férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy nem adnak spermát, a nőknek pedig bele kell egyezniük abba, hogy a megadott időszakban nem adnak petesejteket.
16. Regisztrálás a Nemzeti Egészségügyi Ellátórendszerben.
17. A beteg hajlandó és képes megfelelni a tervezett viziteknek, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

1. Kolorektális és méhnyálkahártyarák, valamint minden olyan elsődleges daganat, amely nem szerepel a 4-es beválasztási kritériumban.
2. Korábbi expozíció anti-PD-1 vagy PD-L1 vagy anti-CTL-4 antitestekkel vagy immunterápiás kezelés.
3. Korábbi expozíció bármely vizsgált gyógyszerrel 4 héten belül (6 héten belül a monoklonális antitestek esetében) a vizsgálat első adagja előtt.
4. Bármilyen szisztémás rákellenes terápia vagy sugárterápia korábbi expozíciója azon rák miatt, amelyre a beteget beíratják.
5. Aktív autoimmun betegség: Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 2 évben (kivéve a helyettesítő terápiát) vagy bármilyen intersticiális tüdőbetegség anamnézisében (régi autoimmun betegségben szenvedő betegek stabil endokrin orális szubsztitúcióval jogosultak).
6. Kontrollálatlan központi idegrendszeri áttétek vagy karcinómás agyhártyagyulladás vagy más egyidejű betegség vagy folyamatban lévő vagy aktív fertőzések.
7. HER2-pozitív gyomorkarcinómában szenvedő betegek.
8. Egyéb súlyos és kontrollálatlan, nem rosszindulatú betegség, vagy súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak minősül. Konkrét példák közé tartozik, de nem kizárólagosan, az aktív, nem fertőző tüdőgyulladás; ellenőrizetlen kamrai aritmia; közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus; kontrollálatlan súlyos rohamzavar; instabil gerincvelő-kompresszió; superior vena cava szindróma; vagy bármilyen pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavar, amely megzavarná a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
9. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés.

10. Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a dexametazont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktorokat) kezelték az adjuváns vagy adjuváns kezelés első adagját megelőző 2 héten belül. szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kell kapnia a vizsgálat során. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi prednizon ekvivalens >10 mg-os mellékvesepótló dózisok megengedettek.

    1. megjegyzés: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), az orvosi kapcsolattartó jóváhagyása után bevonhatók a vizsgálatba.

    2. megjegyzés: A betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett). Mellékvese-pótló szteroid dózisok, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizont, megengedettek. Megengedett egy rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén által okozott késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.

11. Egyéb, a vizsgált betegségtől eltérő egyidejű vagy korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve az alábbiakat:

    én. megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma, ii. a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, iii. rák, amelyből a betegek több mint 2 évig teljes remisszióban voltak.

12. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
13. 14 napon belül megkapta az élő vakcinát.

14. A beteg dokumentált HBsAg [vagy HBcAb] jelenlétét a felvétel előtti viziten vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül.

    A résztvevőnél pozitív a hepatitis C vírus (HCV) ellenanyag-teszt eredménye a befogadás előtti látogatáson vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknek a HCV-ellenanyag-teszt eredménye pozitív a korábban megszűnt betegség miatt, csak megerősítő negatív HCV RNS-teszt megléte esetén vehetők fel.

    A résztvevő pozitív HCV RNS-teszt eredménye a befogadás előtti látogatáson vagy a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 3 hónapon belül. Megjegyzés: A HCV RNS teszt nem kötelező, és a negatív HCV antitest teszttel rendelkező résztvevőknek nem kell alávetni a HCV RNS tesztet.

15. Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben.
16. Terhes vagy szoptató nők.
17. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az első vizsgálati kezelés beadását megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálattal egyidejűleg.
18. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény jelenléte, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést.
19. A szabadságuktól megfosztott vagy védőőrizet vagy gondnokság alatt álló személy.

A RECIST v1.1 szerint dokumentált progresszív betegség esetén a SOC-kezelésre randomizált beteg (B kar) áttérhet dostarlimab-kezelésre (A kar).

A bevonás és a kizárás ugyanaz a keresztezésnél, kivéve a 3. és a 4. felvételi kritériumot.

A keresztezés 3. kritériuma a következő: A protokollban szereplő és a „standard ellátás” karba randomizált beteg, akinek a RECIST v1.1 szabványos gondozási szabványa alapján dokumentált progresszív betegsége van (a protokollban meghatározott).

A keresztezés 4. kritériuma: Korábbi kemoterápiás kezelés lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt.