Dostarlimab för lokalt avancerad eller metastaserad cancer (icke-kolorektal/icke-endometriell) med tumör dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke före eventuella prövningsspecifika procedurer. -
2. 18 år eller äldre patienter.
3. Dokumenterad lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom utan tidigare systemisk anti-cancerbehandling i dessa miljöer och inte lämplig för fullständig kirurgisk resektion.
4. Histologiskt bevisade, dMMR/MSI-H solida tumörer som inte är kolorektal- eller endometriecancer och som inkluderar en av följande: tolvfingertarms- och tunntarmsadenokarcinom, gastriskt och oeso-gastrisk junction-adenokarcinom med CPS<5, pankreasadenokarcinom, ampulla av Vater-adenokarcinom, binjurebarkcarcinom, karcinom av okänt primärt ställe, neuroendokrint karcinom (grad 3) alla primära och mjukdelssarkom utom gastrointestinala stromaltumörer (GIST).
5. Om patienten fick adjuvansbehandling för icke-metastaserande sjukdom, bör denna behandling avslutas mer än 6 månader före diagnosen metastaserande eller återkommande sjukdom.
6. Tillgänglighet av minst 1 block av tumörvävnad eller 20 objektglas (arkiv (<2 år) eller färskt biopsiprov av primär och/eller metastasering) för centraliserad bekräftelse av MMR/MSI-status genom IHC eller NGS/PCR, och för translationell forskning.

7. Patienter med dMMR/MSI-tumör analyserad med IHC, PCR (endast för gastriskt och OGJ-adenokarcinom, samt tolvfingertarms- och tunntarmsadenokarcinom) och/eller NGS vid rekryteringscentret ska bekräftas genom central granskning inom 24 timmar (varje anonymiserad patientanalysrapport kommer tillhandahållas för central granskning). Patienter bör inte inkluderas i studien förrän dMMR/MSI-statusen har bekräftats av granskningskommittén.

   OBS: I händelse av tvetydigt resultat av IHC (avsaknad av positiv intern kontroll, heterogen förlust av MMR-proteinuttryck, tvetydig förlust av endast ett protein inklusive HMSH6 och PMS2), kommer MSI-H-statusen att bedömas med PCR eller NGS för mag- och OGJ adenokarcinom, och tolvfingertarm och tunntarmsadenokarcinom, och av NGS för andra primära. Baserat på IHC- och PCR- eller NGS-resultat (NGS kommer att utföras centralt i detta fall), kommer sponsorn att bestämma om inkludering är möjlig;

8. Förekomst av minst en mätbar lesion inom 28 dagar före behandlingsstart enligt RECIST v1.1.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus (ECOG PS) 0-1.
10. Hematologisk status: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; blodplättar >100 x 109/L; hemoglobin ≥9 g/dL.
11. Adekvat njurfunktion: serumkreatininnivå <120 µM, eller clearance >50 ml/min (Modifiering av dieten vid njursjukdom [MDRD] eller Cockcroft och Gault).
12. Adekvat leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3,0 x ULN, såvida inte levermetastaser förekommer, i vilket fall de måste vara ≤ 5× ULN.
13. För patienter som inte tar warfarin: International normalized ratio (INR) <1,5 eller protrombintid (PT) <1,5 x ULN och antingen partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) <1,5 x ULN. Deltagare som tar warfarin kan inkluderas på en stabil dos med en terapeutisk INR <3,5.
14. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 72 timmar före randomiseringsdatumet.
15. Män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela prövningen och i 4 månader efter den sista dosen av dostarlimab (används i första hand eller vid crossover) eller i minst 6 månader efter den senaste administreringen av dostarlimab. kemoterapimedel som används i kontrollarmen om ingen korsning med dostarlimab (enligt den aktuella versionen av produktresumén (SmPC) för varje kemoterapimedel). Män måste också gå med på att inte donera spermier och kvinnor måste gå med på att inte donera oocyter under den angivna perioden.
16. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem.
17. Patienten är villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien.

Exklusions kriterier:

1. Kolorektal och endometriecancer och alla primära tumörer som inte är listade i inklusionskriterium #4.
2. Tidigare exponering för anti-PD-1 eller PD-L1 eller anti-CTL-4 antikroppar eller behandling med immunterapi.
3. Tidigare exponering för något prövningsläkemedel inom 4 veckor (6 veckor för monoklonala antikroppar) före den första dosen i studien.
4. Tidigare exponering för någon systemisk anti-cancerterapi eller strålbehandling för cancern för vilken patienten skrivs in.
5. Aktiv autoimmun sjukdom: Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (exklusive ersättningsterapi) eller någon historia av interstitiell lungsjukdom (patienter med gammal autoimmun sjukdom med stabil endokrin oral substitution är berättigade).
6. Okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet eller karcinomatös meningit eller annan samtidig sjukdom eller pågående eller aktiva infektioner.
7. Patienter med HER2-positivt magkarcinom.
8. Annan allvarlig och okontrollerad icke-malign sjukdom eller anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Specifika exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiv, icke-infektiös pneumonit; okontrollerad ventrikulär arytmi; nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt; okontrollerad allvarlig anfallsstörning; instabil ryggmärgskompression; superior vena cava syndrom; eller någon psykiatrisk eller missbrukssjukdom som skulle störa samarbetet med studiens krav.
9. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.

10. Har fått behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) inom 2 veckor före den första dosen av adjuvans krävs för att få systemiska immunsuppressiva läkemedel under studien. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

    Not 1: Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien efter godkännande av den medicinska kontakten.

    Anmärkning 2: Patienter får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Adrenalersättningssteroiddoser inklusive doser >10 mg dagligen prednison är tillåtna. En kort (mindre än 3 veckor) kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av ett kontaktallergen) är tillåten.

11. Annan samtidig eller tidigare malignitet annan än den sjukdom som studeras, förutom vad som anges nedan:

    i. adekvat behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen, ii. basal- eller skivepitelcancer i huden, iii. cancer från vilken patienterna var i fullständig remission i >2 år.

12. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
13. Fick levande vaccin inom 14 dagar.

14. Patienten har dokumenterat förekomst av HBsAg [eller HBcAb] vid besöket före inklusionen eller inom 3 månader före första dos av studieintervention.

    Deltagaren har ett positivt testresultat för hepatit C-virus (HCV)-antikroppstest vid besök före inkludering eller inom 3 månader före första dos av studieintervention. Obs: Deltagare med ett positivt HCV-antikroppstestresultat på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras endast om ett bekräftande negativt HCV RNA-test erhålls.

    Deltagaren har ett positivt HCV RNA-testresultat vid besök före inkludering eller inom 3 månader före första dos av studieintervention. Obs: HCV RNA-testet är valfritt och deltagare med negativt HCV-antikroppstest behöver inte genomgå HCV RNA-testning också

15. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formulering.
16. Gravida eller ammande kvinnor.
17. Deltagande i en annan klinisk prövning inom 30 dagar före den första studiebehandlingsadministrationen eller samtidigt med prövningen.
18. Förekomst av psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.
19. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmynderskap.

Patient som randomiserats för att få SOC (arm B) kan övergå till dostarlimab (arm A) vid dokumenterad progressiv sjukdom enligt RECIST v1.1.

Inkludering och exkludering är samma för crossover förutom inkluderingskriterierna #3 och #4.

Kriteriet #3 för crossover är: Patient inkluderad i protokollet och randomiserad i armen "standard of care" med dokumenterad progressiv sjukdom av RECIST v1.1 på standardvård (definierad i protokollet).

Kriteriet #4 för crossover är: Tidigare exponering för kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.