Dostarlimab for lokalt avansert eller metastatisk kreft (ikke-kolorektal/ikke-endometrial) med tumor dMMR/MSI (Pan-MSI-ACSE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha signert et skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer. -
2. 18 år eller eldre pasienter.
3. Dokumentert lokalt avansert eller metastatisk sykdom uten tidligere systemisk anti-kreftbehandling i disse settingene og ikke egnet for fullstendig kirurgisk reseksjon.
4. Histologisk påviste, solide dMMR/MSI-H-svulster som ikke er kolorektal eller endometriekreft og inkluderer en av følgende: tolvfingertarm og tynntarmsadenokarsinom, gastrisk og øso-gastrisk junction adenokarsinom med CPS<5, bukspyttkjerteladenokarsinom, ampulla av Vater adenokarsinom, binyrebarkkarsinom, karsinom med ukjent primært sted, nevroendokrint karsinom (grad 3) alle primære og bløtvevssarkom unntatt gastro-intestinal stromal tumor (GIST).
5. Hvis pasienten fikk adjuvant behandling for ikke-metastatisk sykdom, bør denne behandlingen fullføres mer enn 6 måneder før diagnosen metastatisk eller tilbakevendende sykdom.
6. Tilgjengelighet av minimum 1 blokk med tumorvev eller 20 lysbilder (arkiv (<2 år) eller fersk biopsiprøve av primær og/eller metastase) for sentralisert bekreftelse av MMR/MSI-status ved IHC eller NGS/PCR, og for translasjonsforskning.

7. Pasienter med dMMR/MSI-tumor analysert med IHC, PCR (kun for gastrisk og OGJ adenokarsinom, og tolvfingertarm og tynntarmsadenokarsinom), og/eller NGS ved rekrutteringssenteret bør bekreftes ved sentral gjennomgang innen 24 timer (hver anonymisert pasientanalyserapportering vil leveres til sentral gjennomgang). Pasienter bør ikke inkluderes i studien før dMMR/MSI-status er bekreftet av vurderingskomiteen.

   NB: Ved tvetydig resultat av IHC (manglende positiv intern kontroll, heterogent tap av MMR-proteinekspresjon, tvetydig tap av kun ett protein inkludert HMSH6 og PMS2), vil MSI-H-status vurderes ved PCR eller NGS for gastrisk og OGJ adenokarsinom, og tolvfingertarm og tynntarm adenokarsinom, og av NGS for andre primære. Basert på IHC- og PCR- eller NGS-resultater (NGS vil bli utført sentralt i dette tilfellet), vil sponsor avgjøre om inkludering er mulig;

8. Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon innen 28 dager før behandlingsstart i henhold til RECIST v1.1.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Ytelsesstatus (ECOG PS) 0-1.
10. Hematologisk status: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L; blodplater ≥100 x 109/L; hemoglobin ≥9 g/dL.
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatininnivå <120 µM, eller clearance >50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] eller Cockcroft and Gault).
12. Tilstrekkelig leverfunksjon: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5× ULN.
13. For pasienter som ikke tar warfarin: Internasjonalt normalisert forhold (INR) <1,5 eller protrombintid (PT) <1,5 x ULN og enten delvis tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) <1,5 x ULN. Deltakere som tar warfarin kan inkluderes på en stabil dose med en terapeutisk INR <3,5.
14. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 72 timer før randomiseringsdatoen.
15. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon under varigheten av forsøksdeltakelsen og i 4 måneder etter siste dose dostarlimab (brukt i første linje eller ved crossover) eller i minst 6 måneder etter siste administrering av kjemoterapimiddel(er) brukt i kontrollarmen hvis ingen kryssovergang med dostarlimab (i henhold til gjeldende versjon av sammendraget av produktegenskaper (SmPC) for hvert kjemoterapimiddel). Menn må også samtykke i å ikke donere sæd og kvinner må samtykke i å ikke donere oocytter i løpet av den angitte perioden.
16. Registrering i et nasjonalt helsevesen.
17. Pasienten er villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Kolorektal og endometriekreft og all primær svulst som ikke er oppført i inklusjonskriterium #4.
2. Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller PD-L1 eller anti-CTL-4 antistoffer eller behandling med immunterapi.
3. Tidligere eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker (6 uker for monoklonale antistoffer) før første dose i studien.
4. Tidligere eksponering for systemisk anti-kreftbehandling eller strålebehandling for kreften som pasienten blir registrert for.
5. Aktiv autoimmun sykdom: Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (unntatt erstatningsterapi) eller noen historie med interstitiell lungesykdom (pasienter med gammel autoimmun sykdom med stabil endokrin oral substitusjon er kvalifisert).
6. Ukontrollerte metastaser i sentralnervesystemet eller karsinomatøs meningitt eller annen samtidig sykdom eller pågående eller aktive infeksjoner.
7. Pasienter med HER2-positivt gastrisk karsinom.
8. Annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom eller anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. Spesifikke eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt; ukontrollert ventrikulær arytmi; nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt; ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse; ustabil ryggmargskompresjon; superior vena cava syndrom; eller psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
9. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

10. Har mottatt behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før første dose av adjuvant behandling kreves for å motta systemiske immunsuppressive medisiner under studien. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

    Merknad 1: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter godkjenning av den medisinske kontakten.

    Merknad 2: Pasienter har tillatelse til bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Adrenal erstatningssteroiddoser inkludert doser >10 mg daglig prednison er tillatt. En kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt.

11. Annen samtidig eller tidligere malignitet bortsett fra sykdommen som studeres, bortsett fra som nevnt nedenfor:

    Jeg. tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, ii. basal- eller plateepitelkarsinom i huden, iii. kreft som pasientene var i fullstendig remisjon fra i >2 år.

12. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
13. Fikk levende vaksine innen 14 dager.

14. Pasienten har dokumentert tilstedeværelse av HBsAg [eller HBcAb] ved besøk før inklusjon eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.

    Deltakeren har et positivt hepatitt C-virus (HCV) antistofftestresultat ved pre-inkluderingsbesøk eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon. Merk: Deltakere med et positivt HCV-antistofftestresultat på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ HCV RNA-test oppnås.

    Deltakeren har et positivt HCV RNA-testresultat ved pre-inklusjonsbesøk eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon. Merk: HCV RNA-testen er valgfri og deltakere med negativ HCV-antistofftest er ikke pålagt å gjennomgå HCV RNA-testing også

15. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt eller en hvilken som helst komponent i formuleringen.
16. Gravide eller ammende kvinner.
17. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før den første studiebehandlingsadministrasjonen eller samtidig med studien.
18. Tilstedeværelse av enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen.
19. Person berøvet friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.

Pasient randomisert til å motta SOC (arm B) kan krysse for å motta dostarlimab (arm A) ved dokumentert progressiv sykdom i henhold til RECIST v1.1.

Inkludering og ekskludering er de samme for crossover, bortsett fra inkluderingskriteriene #3 og #4.

Kriteriet #3 for crossover er: Pasient inkludert i protokollen og randomisert i armen "standard of care" med dokumentert progressiv sykdom av RECIST v1.1 på standard of care (definert i protokollen).

Kriteriet #4 for crossover er: Tidligere eksponering for kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom.