진행성 역분화 지방육종(DDL) 및 평활근육종(LMS)에서 Ribociclib 및 Everolimus의 제2상 시험

포함 기준 1단계:

• 18세 이상의 남성 또는 여성 환자.
• 환자는 국소 진행성, 전이성 또는 난치성 평활근육종 또는 역분화 지방육종을 가지고 있어야 합니다.
• A) 탈분화 코호트에 등록된 환자는 사전 전신 요법이 필요하지 않습니다(전신 요법에 순진할 수 있음). B) 평활근육종 환자는 이전에 적어도 1회의 전신 요법을 받았어야 합니다(치유 환경에서 보조/신보조 요법은 포함하지 않음). 두 코호트에 대한 이전 치료 횟수에는 제한이 없습니다.
• RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병
• 등록 전 마지막 전신 요법 이후 재발 또는 진행의 방사선학적 또는 객관적 증거.

• 근본적인 악성 종양을 치료하기 위한 마지막 이전 요법부터 약물 시작까지의 시간:

  • 세포독성 화학요법: 이전 요법의 가장 최근 주기 기간보다 길다(모두 최소 2주).
  • 생물학적 요법(예: 항체): ≥ 4주
  • ≥ 5 x t1/2 소분자 치료제, 위에 정의되지 않음, 최소 2주(아로마타제 억제제 및 타목시펜 포함).
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1.
• 환자는 스크리닝 절차를 수행하기 전에 사전 동의서(ICF)에 서명했으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있습니다.

• 환자는 스크리닝 시 다음 실험실 값으로 정의된 적절한 골수 및 장기 기능을 가지고 있습니다.

  • 절대 호중구 수 ≥1.5 × 109/L
  • 혈소판 ≥100 × 109/L
  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
  • 칼륨, 총칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨), 마그네슘, 나트륨 및 인은 기관의 정상 한계 내에서 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 보충제로 정상 한계 내로 보정됨
  • 1.5루피 이하
  • 혈청 크레아티닌 <1.5 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min
  • 간 전이가 없는 경우, ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 2.5 x ULN. 환자에게 간 전이가 있는 경우, ALT 및 AST <5 x ULN
  • 총 빌리루빈 < ULN; 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 총 빌리루빈 ≤3.0 x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤1.5 x ULN.
  • 공복 혈장 포도당 <140mg/dL / 7.7mmol/L 및 당화혈색소(HbA1c) ≤ 8%(두 기준을 모두 충족해야 함)
• 공복 혈청 콜레스테롤 ≤ 300mg/dl 또는 7.75mmol/L 및 공복 트리글리세라이드 ≤ 2.5 × ULN. 이러한 임계값 중 하나 또는 둘 다 초과하는 경우 환자는 스타틴 요법을 시작한 후 위에 언급된 값이 달성된 경우에만 포함될 수 있습니다.
• 리보시클립 및 에베로리무스 캡슐/정제를 삼킬 수 있어야 합니다.

제외 기준 1단계:

• 환자는 Ribociclib 또는 Everolimus의 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.
• CDK4/6 억제제 또는 mTOR 억제제를 사용한 이전 치료.
• 환자는 적절하게 치료된 기저 세포 암종 또는 편평 세포 암종, 비흑색종 피부암 또는 근치적으로 절제된 자궁경부암을 제외하고 연구 약물을 시작하기 전 3년 이내에 동시 악성 종양을 가집니다.

• 다음 기준을 모두 충족하지 않는 중추신경계(CNS) 관련 환자:

  • 이전 치료 완료(방사선 및/또는 수술 포함)부터 연구 치료 시작까지 최소 4주
  • 스크리닝 당시 임상적으로 안정적인 CNS 종양이며 뇌 전이에 대한 스테로이드 및/또는 효소 유도 항간질 약물을 투여받지 않은 경우.
• 환자는 위장관(GI) 기능 장애 또는 연구 약물의 흡수를 크게 변경할 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제술)이 있습니다.
• 환자는 HIV 감염의 알려진 병력이 있습니다(검사가 필수는 아님).
• 환자는 조사관의 판단에 따라 허용할 수 없는 안전 위험을 유발하거나, 임상 연구에 환자 참여를 금하거나, 프로토콜 준수를 손상시킬 수 있는 다른 동시 중증 및/또는 제어되지 않는 의학적 상태를 가지고 있습니다(예: 만성 췌장염, 만성 활동성 간염, 치료되지 않거나 조절되지 않는 활동성 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염 등).

• 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 심장 재분극 이상:

  • 연구 시작 전 6개월 이내에 협심증, 증후성 심낭염, 관상동맥우회술(CABG) 또는 심근경색의 병력.
  • 문서화된 심근병증
  • 스크리닝 시 MUGA(Multiple Gated Acquisition) 스캔 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) <50%

  • 심부전의 병력, 현저한/증상이 있는 서맥, 긴 QT 증후군, 특발성 급사 또는 선천성 긴 QT 증후군의 가족력 또는 다음 중 하나:

    • QT 간격을 연장하거나 Torsade의 de Pointes를 유발하는 알려진 위험.
    • 교정되지 않은 저마그네슘혈증 또는 저칼륨혈증.
    • 수축기 혈압(SBP) >160mmHg 또는 <90mmHg.
    • ECG 또는 맥박에 의한 서맥(휴지 시 심박수 <50).
    • 스크리닝 시 ECG에서 QTcF 간격을 결정할 수 없음(즉, 읽을 수 없거나 해석할 수 없음) 또는 QTcF >450(3 ECG의 평균 기준).

• 환자는 현재 다음 약물 중 하나를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 7일 전에 중단할 수 없습니다(자세한 내용은 표 4 참조).

  • 자몽, 자몽 잡종, 푸멜로, 스타프루트 및 세비야 오렌지를 포함한 CYP3A4/5의 알려진 강력한 유도제 또는 억제제
  • 치료 범위가 좁고 주로 CYP3A4/5를 통해 대사됨
  • 약초 제제/약물, 식이 보조제. 허용되는 보충제에는 종합 비타민, 비타민 D 및 칼슘이 포함됩니다.
  • 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 요법
• 연구 약물을 시작하기 전 30일 이내에 생백신을 수령했습니다. 생백신의 예는 비강내 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 구강 소아마비, BCG, 황열병, 수두 및 TY21a 장티푸스 백신입니다.

• 환자는 연구 약물을 시작하기 ≤2주 전에 전신 코르티코스테로이드를 현재 받고 있거나 받았거나 그러한 치료의 부작용에서 완전히 회복되지 않았습니다.

  • 코르티코스테로이드의 다음 사용이 허용됩니다: 단일 용량, 국소 적용(예: 발진), 흡입 스프레이(예: 폐쇄성 기도 질환), 점안액 또는 국소 주사(예: 관절 내)

• 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 투여받고 있습니다. 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스를 사용한 치료가 허용됩니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내 또는 5 반감기 이내(둘 중 더 긴 기간)에 연구용 제제로 치료.
• 연구 약물 시작 전 ≤2주 전에 완화를 위한 방사선 요법 ≤4주 또는 제한된 필드 방사선을 받았고 이러한 요법의 관련 부작용(예외에는 탈모증 포함)에서 등급 1 이상으로 회복되지 않은 환자 및/또는 다음 환자 골수의 ≥25%(Ellis, 1961)가 조사되었습니다.
• 환자는 연구 약물을 시작하기 전 14일 이내에 대수술을 받았거나 주요 부작용에서 회복되지 않았습니다(종양 생검은 대수술로 간주되지 않음).
• 환자는 이전 항암 요법과 관련된 모든 독성에서 NCI-CTCAE 버전 4.03 등급 ≤1로 회복되지 않았습니다(이 기준에 대한 예외: 탈모증 등급이 있는 환자는 연구에 참여할 수 있음).
• Child-Pugh 점수가 B 또는 C인 환자. 부록 A를 참조하십시오.
• 환자는 의료 요법에 대한 비순응 또는 동의를 부여할 수 없는 이력이 있습니다.
• 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후 여성의 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트에 의해 확인됩니다.

• 가임 여성, 연구 기간 내내 그리고 치료 완료 후 최소 3개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의됩니다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 완전한 금욕. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁절제술을 포함하거나 포함하지 않는 외과적 양측 난소절제술을 받았음), 전체 자궁절제술 또는 난관 결찰. 난소절제 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
  • 남성 불임 수술(스크리닝 전 최소 6개월). 정관 수술을 받은 남성 파트너는 해당 환자의 유일한 파트너여야 합니다.
  • 1가지 매우 효과적인 피임 방법과 1가지 추가(장벽) 방법을 동시에 사용

매우 효과적인 방법: 자궁 내 장치(IUD), 호르몬(피임약/경구 피임약, 주사용 피임약, 피임 패치 또는 피임 임플란트) 기타 효과적인 방법(차단 방법): 라텍스 콘돔, 살정제가 포함된 격막; 경부 캡; 스펀지

• 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 성적으로 활동적인 남성은 약물을 복용하는 동안과 치료 중단 후 21일 동안 성교 중에 콘돔을 사용하지 않는 한 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.

포함 기준 2단계(LMS 환자만 해당):

- 평활근육종 환자는 연구 등록을 위해 IHC에 의한 단백질 발현에 의해 문서화된 대로 Rb가 온전한 종양을 가지고 있어야 합니다. 검사를 위한 충분한 보관 조직이 없는 환자는 자격이 없습니다. 테스트 및 결과 해석에 대한 자세한 내용은 섹션 9.0을 참조하십시오. 환자가 온전한 Rb를 암시하는 사전 시퀀싱 정보(즉, 상업적 테스트를 통해)를 가지고 있는 경우, 환자는 주요 조사자가 결정한 대로 사례별로 연구에 포함될 수 있습니다. 환자는 여전히 IHC에서 Rb 결정을 위해 조직을 제출해야 하지만 연구 등록을 위해 이러한 결과를 기다릴 필요는 없습니다.