Faza II badania rybocyklibu i ewerolimusu w zaawansowanym odróżnicowanym tłuszczakomięsaku (DDL) i mięśniakomięsaku gładkokomórkowym (LMS)

Kryteria włączenia Krok 1:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
• Pacjenci muszą mieć lokalnie zaawansowanego, przerzutowego lub opornego na leczenie mięsaka gładkokomórkowego lub tłuszczakomięsaka odróżnicowanego.
• A) Pacjenci włączeni do kohorty odróżnicowanej nie wymagają wcześniejszej terapii systemowej (mogą nie być wcześniej leczeni systemowo). B) Pacjenci z mięsakiem gładkokomórkowym muszą mieć wcześniej co najmniej 1 terapię ogólnoustrojową (nie obejmuje terapii adjuwantowej/neoadiuwantowej w warunkach umożliwiających wyleczenie). Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii dla żadnej z kohort.
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1
• Radiologiczne lub obiektywne dowody nawrotu lub progresji podczas lub po ostatniej terapii ogólnoustrojowej przed włączeniem do badania.

• Czas od ostatniej wcześniejszej terapii w leczeniu choroby podstawowej do rozpoczęcia podawania leku:

  • Chemioterapia cytotoksyczna: dłuższa niż czas trwania ostatniego cyklu poprzedniego schematu (minimum dwa tygodnie dla wszystkich)
  • Terapia biologiczna (np. przeciwciała): ≥ cztery tygodnie
  • ≥ 5 x t1/2 małocząsteczkowego środka leczniczego, niezdefiniowanego powyżej, przez co najmniej 2 tygodnie (w tym inhibitory aromatazy i tamoksyfen).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi podczas badania przesiewowego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥100 × 109/l
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do normy w ramach suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • INR ≤1,5
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min
  • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT <5 x GGN
  • bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl / 7,7 mmol/l i hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤ 8% (oba kryteria muszą być spełnione)
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl lub 7,75 mmol/l i trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 × GGN. W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć dopiero po rozpoczęciu leczenia statynami i osiągnięciu wyżej wymienionych wartości.
• Musi być w stanie połykać kapsułki/tabletki rybocyklibu i ewerolimusu.

Kryteria wykluczenia Krok 1:

• U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu Ribociclib lub Everolimus.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6 lub inhibitorami mTOR.
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy.

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Przebyta dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) podczas badania przesiewowego

  • Niewydolność serca w wywiadzie, znaczna/objawowa bradykardia, zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznego nagłego zgonu lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes.
    • Nieskorygowana hipomagnezemia lub hipokaliemia.
    • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub <90 mmHg.
    • Bradykardia (częstość akcji serca <50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna.
    • W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF >450 (na podstawie średniej z 3 EKG).

• Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (szczegóły w Tabeli 4):

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety. Dopuszczalne suplementy obejmują multiwitaminy, witaminę D i wapń
  • Terapia inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE).
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Przykładami żywych szczepionek są: donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.

• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

  • Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. w przypadku wysypki), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).

• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni poprzedzających lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1. ≥25% szpiku kostnego (Ellis, 1961) zostało napromieniowane.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
• Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi w wersji 4.03 NCI-CTCAE Stopień ≤1 (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą wziąć udział w badaniu).
• Pacjent z wynikiem B lub C w skali Childa-Pugha. Patrz Załącznik A.
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosowały wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i 1 metody dodatkowej (barierowej).

Metody o wysokiej skuteczności: Wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), Hormonalne (tabletki antykoncepcyjne/doustne środki antykoncepcyjne, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, plastry antykoncepcyjne lub implanty antykoncepcyjne). Inne skuteczne metody (metody barierowe): Prezerwatywa lateksowa, Diafragma ze środkiem plemnikobójczym; Czapka szyjna; Gąbka

• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

Kryteria włączenia Etap 2 (tylko pacjenci z LMS):

- Pacjenci z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym muszą mieć guzy z nienaruszoną Rb, co zostało udokumentowane przez ekspresję białka metodą IHC, aby mogli zostać włączeni do badania. Pacjenci bez wystarczającej ilości tkanki archiwalnej do badań nie będą się kwalifikować. Więcej informacji na temat testowania i interpretacji wyników znajduje się w części 9.0. W przypadku, gdy pacjent ma wcześniejsze informacje dotyczące sekwencjonowania (tj. poprzez testy komercyjne) sugerujące nienaruszoną Rb, pacjent może zostać włączony do badania na podstawie indywidualnych przypadków, zgodnie z ustaleniami głównych badaczy. Pacjent nadal będzie musiał przesłać tkankę do oznaczenia Rb metodą IHC, ale nie będzie musiał czekać na te wyniki w celu włączenia do badania.