MDS 및 AML 환자를 위한 아자시티딘 병용 펩티드 백신접종 (AZACTA)

소개

고위험 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 환자는 완치 치료를 제공받을 수 없으며 중앙 생존 기간은 11.5개월로 예후가 좋지 않습니다. 현재 이 환자 그룹에서 생존을 연장하는 것으로 나타난 등록된 약물은 단 하나뿐입니다. 저메틸화제 아자시티딘(5-아자시티딘 또는 Vidaza®로도 알려짐). 치료는 완치되지는 않지만 평균 생존 기간을 약 2년으로 늘립니다. 주된 사망 원인은 진행성 질환이며 새로운 치료 옵션이 절실히 필요합니다.

이 연구에서 우리는 고위험 골수이형성 증후군 또는 급성 골수성 백혈병 환자의 치료를 위해 펩타이드 백신 접종의 실험적 면역 요법과 아자시티딘의 표준 요법을 결합할 것입니다. 우리의 프로젝트는 면역 요법과 기존 치료법의 조합에 관한 지식을 확장할 것으로 예상되며 이 치료법의 추가 개발에 필수적입니다.

골수이형성 증후군(MDS)

조혈모세포에 유전적 변화와 후성적 변화가 모두 축적되는 것이 MDS 발생의 배경으로 여겨진다. 질병의 초기 단계에는 세포자살이 증가하지만 질병이 고위험 MDS 또는 AML로 진행됨에 따라 염색체 파손, 점 돌연변이 및 종양 억제 유전자의 프로모터 과메틸화가 축적되어 보다 공격적이고 증식적인 질병. 임상 증상은 빈혈, 반복 감염 및 기능 장애 골수와 관련된 출혈 에피소드입니다.

현재 MDS에 대한 유일한 치유 치료 옵션은 동종 골수 이식입니다. 이것은 고위험 치료이며 적절한 기증자가 있는 젊은 환자에게만 가능합니다. 2009년에 3상 연구(AZA 001)가 발표되어 고위험 MDS 및 AML 환자가

아자시티딘

아자시티딘의 효과는 모든 환자에게 즉각적이지 않으므로 환자가 치료에 대한 반응을 보이는지 확인하기 위해 최소 5-6주기를 진행해야 합니다. 현재 아자시티딘은 다음과 같은 고위험 MDS 및 AML 환자의 표준 치료입니다.

이 임상시험 참가자의 경우 아자시티딘이 표준 요법이며 표준 투여 요법에 따라 투여되며 참가자는 표준 기준에 따라 치료 반응에 대해 평가됩니다.

종양 관련 항원

암 예방 접종의 원리는 정상 세포와 악성 세포를 구별하는 면역 체계의 능력에 기반합니다. 면역 체계는 악성 세포 표면의 변경된 패턴의 펩티드 발현을 인식합니다. 변경된 패턴은 질적으로 변경된 세포 단백질의 발현, 정상적으로 발생하는 단백질의 단순한 과발현 또는 해당 조직에서 정상적으로 발현되지 않는 단백질/당단백질의 새로운 발현을 포함할 수 있습니다. 이 범주의 면역 인식 단백질은 종양 관련 항원으로 알려져 있습니다. 단백질이 세포에서 분해됨에 따라 펩타이드는 조직 유형 분자(HLA 분자)와의 복합체로 이들 세포의 표면에 제시됩니다. 그런 다음 T 세포는 T 세포 수용체를 통해 펩타이드-HLA 복합체를 인식할 수 있으며 충분한 프라이밍이 발생하면 잠재적으로 종양 세포를 죽일 수 있습니다.

현재 연구에서 암 고환 항원(CTA) 그룹은 이들의 발현이 메틸화에 의해 조절되는 것으로 알려져 있으므로 아자시티딘과 같은 저메틸화 치료에 의해 영향을 받기 때문에 특별한 관심 대상입니다. CTA는 면역원성인 것으로 알려져 있으며 면역 특권 부위에서만 발현되므로 면역 반응이 닿지 않는 암 세포에서 치료 암 백신 접종의 이상적인 표적이 됩니다.

백신 디자인

우리는 NY-ESO-1, MAGE-A3 및 PRAME을 포함하여 아자시티딘 처리 후 풍부한 재발현이 나타난 세 가지 CTA를 구체적으로 선택했습니다. WT-1은 이 단백질이 혈액 악성 종양에서 중요한 항원인 것으로 입증되었고 마찬가지로 아자시티딘 치료에 대한 반응으로 상향 조절되기 때문에 추가로 포함됩니다.

우리가 선택한 펩타이드는 이전에 이 특정 조합에서 함께 사용된 적이 없지만 별도로 치료 백신으로 사용하는 것은 잘 연구되었습니다. 더 작은 펩타이드 서열과 전장 단백질이 모두 사용되었습니다.

유도 및 T 세포 반응을 위한 합성 긴 펩티드의 사용은 쥐와 인간 모두에서 최소 펩티드 서열과 대조적으로 우수한 효과를 나타냈으며, 더욱이 합성 긴 펩티드는 효율적으로 처리되어 CD4 및 CD8 T 세포 모두에 제시되는 것으로 나타났습니다. 면역 체계의. 또한 긴 펩티드는 환자의 HLA 유형에 따라 여러 가지 다른 T 세포 에피토프를 제시할 수 있는 이점이 있습니다. 따라서, 긴 펩타이드의 선택은 환자의 HLA 유형의 영향을 최소화할 것이며, 따라서 본 연구에서는 HLA 발현에 기초한 사전 선택 없이 참가자를 포함시킬 수 있습니다.

우리가 선택한 펩타이드는 25~29개의 아미노산이며 Montanide ISA-51과 현탁액으로 혼합됩니다. Clinicaltrail.gov에서 150개 이상의 등록된 시험에 참여하는 일반적으로 사용되는 수성 및 유성 백신 보조제.

시험 설계

고위험 MDS 및 AML 환자

연구 방법

펩티드 백신의 제조

펩타이드 백신은 무균 의약품의 품질을 보장하는 GMP 승인 실험실 조건(덴마크 의약품청 승인)에서 준비됩니다. 생산은 승인 번호 24223에 따라 Herlev 병원 JM702호에서 이루어집니다.

다음은 다양한 절차에 대한 간략한 설명입니다. 최종 백신 제품에는 부서에서 제공한 백신 내용 및 프로젝트 번호에 대한 정보를 제공하는 라벨이 부착됩니다.

펩티드

백신 접종은 단백질에서 4개의 긴 펩티드 서열에 대해 표적이 될 것입니다:

NY-ESO-1(119-143, 25aa): PGVLLKEFTVSGNILTIRLTAADHR; 프레임(423-447, 25aa): LQSLLQHLIGLSNLTHVLYPVPLES ; MAGE-A3(255-279, 25aa): YLEYRQVPGSDPACYEFLWGPRALV ; WT1(231-259, 29aa): SQLECMTWNQMNLGATLKGVAAGSSSSVK.

펩티드는 외부 공급자인 Pepscan Presto, The Netherlands에 의해 >97% 순도로 합성될 것입니다. 사용하기 전에 DMSO에 용해하고 혼합하고 0.22 미크론 필터를 통해 멸균 여과합니다. 엔도톡신 및 세균 배양 시험이 제제에 대해 수행될 것이다. 예방접종 치료를 위한 펩티드 방출 전 무균 시험은 혈액학 실험실(위치 54P4)에서 수행됩니다.

보조제: Montanide ISA 51

Montanide ISA 51은 프랑스 Seppic Inc.에서 멸균 형태로 구입했습니다. 백신 당 0.5ml의 Montanide를 사용합니다.

백신의 준비

백신은 주입 직전에 펩타이드 제제와 보조제의 혼합 형태로 생성됩니다.

미생물 제어

사용하기 전에 펩타이드 믹스는 Herlev 병원 미생물학과에서 수행하는 내독소 테스트 및 미생물 테스트를 거칩니다.

실험적 설계

이것은 MDS 또는 AML 환자에서 아자시티딘과 펩타이드 백신의 병용 요법의 안전성을 평가하기 위해 고안된 오픈 라벨 1상 연구입니다.

24개월 이내에 모든 참가자를 등록하고 그 후 12개월 동안 연구를 평가할 것으로 예상합니다. 참가자는 질병이 진행될 때까지 아자시티딘을 계속 투여하고 최대 2년 동안 또는 질병이 진행될 때까지 백신을 접종합니다. 참가자는 자신의 요청에 따라 언제든지 치료를 중단하거나 치료 중 질병 진행 또는 심각한 독성에 따라 치료를 중단할 수 있습니다. 포함 기간은 2016년 4월에 시작하여 2018년 4월에 마무리될 예정입니다. 그 후 최대 2년의 추적 기간이 뒤따릅니다. 마지막 참가자의 마지막 프로토콜 방문 날짜는 늦어도 2020년 4월입니다.

아자시티딘으로 치료를 받는 MDS 및 AML 환자는 Herlev 병원 혈액과를 통해 모집됩니다. 모든 환자는 아자시티딘 치료를 받는 동안 포함되기 전 약 6개월 동안 외래 환자 환경에서 추적되기 때문에 가능한 후보를 조기에 식별하고 동의서에 서명하기 전에 적절한 정보를 알릴 수 있습니다.

윤리적 측면

참여는 자발적이며 사전 서면 동의가 선행됩니다. 용인할 수 없는 부작용이 있거나 환자의 요청이 있는 경우 언제든지 치료가 종료됩니다. 환자가 시험 참여에 관심이 없는 경우 부서의 일반적인 지침에 따라 치료가 제공됩니다. 따라서 연구는 윤리적으로 건전한 것으로 간주됩니다.

이 연구는 헬싱키 협정의 지침을 따르고 담당 의사는 과학 윤리 위원회, 덴마크 보건의료청 및 덴마크 데이터 보호청으로부터 연구 수행 허가를 얻습니다.