본태성 고혈압 치료를 위한 RMJH-111b의 안전성 연구

실험적: RMJH-111b

4개의 RMJH-111b(구연산마그네슘, 무수삼염기성) 연질 젤라틴 캡슐(110mg 원소 마그네슘/캡슐) 7일 동안 구두 입찰

의약품: 구연산마그네슘삼염기성무수연질젤라틴캡슐

110 mg 원소 마그네슘/캡슐

다른 이름들:

• RMJH-111b

플라시보_COMPARATOR: 위약

4개의 위약 연질 젤라틴 캡슐(0mg 원소 마그네슘/캡슐) 7일 동안 구두 입찰

의약품: 위약 연질 젤라틴 캡슐

0 mg 원소 마그네슘/캡슐

다른 이름들:

• 위약

치료 긴급 부작용(TEAE)에 근거한 위약과 비교한 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

안전성 및 내약성은 TEAE, 중증 TEAE, 중증 TEAE, 약물 관련 TEAE, 약물 관련 중증 TEAE, 약물 관련 중증 범주뿐만 아니라 기관 분류 및 선호 용어별로 보고된 TEAE 발생률을 기반으로 주로 평가되었습니다. TEAE, 중단으로 이어지는 TEAE 및 사망 결과가 있는 TEAE. 약물 관련 TEAE는 "이상 반응" 또는 "의심되는 이상 반응"의 연구 약물(활성 또는 위약) 관계가 할당된 TEAE로 정의되었습니다.

TEAE는 Medical Dictionary for Regulatory Activities 버전 19.0을 사용하여 코딩되었습니다. TEAE의 중증도는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 4.03에 따라 등급이 매겨졌습니다. TEAE는 최종 연구 방문(마지막 무작위 투여 후 8 +/-3일)까지 4일째 연구 약물의 첫 번째 무작위 투여 후 중증도가 시작되거나 증가한 임의의 부작용으로 정의되었습니다.

24시간 요중 마그네슘 배설량 변화에 따른 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(3일차부터 투약 전 4일차)부터 치료 종료(10일차에서 11일차)까지 24시간 소변 마그네슘 배설의 평균값의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다.

착석 SBP 및 DBP의 변화에 ​​기반한 위약과 비교한 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(투약 전 4일)부터 치료 종료(11일)까지 앉은 SBP 및 DBP에 대한 평균값의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다.

체중 변화에 따른 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(1일)부터 치료 종료(11일)까지 평균 체중의 변화. 체중 측정은 가벼운 옷을 입고 신발을 신지 않은 상태에서 보정된 저울을 사용하여 측정되었습니다. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다.

12유도 ECG 심실 박동수의 변화에 ​​근거한 위약과 비교한 RMJH-111b의 안전성 및 내약성(첫 번째 투여 후 3시간)

기준선(선별 또는 1일)에서 첫 번째 무작위 투여 후 3시간(4일)까지의 평균 12-리드 ECG 심실 속도의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다. ECG 평가는 피험자가 조용한 환경에서 앙와위 자세로 최소 5분 이상 휴식을 취한 후에 기록되었습니다.

12리드 ECG 심실 박동수의 변화(마지막 투여 후)에 기반한 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(선별 또는 1일)에서 마지막 무작위 투여 후(11일)까지의 평균 12-리드 ECG 심실 속도의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다. ECG 평가는 피험자가 조용한 환경에서 앙와위 자세로 최소 5분 이상 휴식을 취한 후에 기록되었습니다.

12리드 ECG 간격의 변화에 ​​기반한 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성(첫 번째 투여 후 3시간)

기준선(선별 또는 1일)부터 첫 번째 무작위 투여 후 3시간(4일)까지의 평균 12리드 ECG 간격(RR 간격, PR 간격, QRS 간격, QT 간격, Fridericia 공식에 기반한 수정 QT 간격)의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다. ECG 평가는 피험자가 조용한 환경에서 앙와위 자세로 최소 5분 이상 휴식을 취한 후에 기록되었습니다.

12리드 ECG 간격의 변화(마지막 투여 후)에 기반한 위약과 비교한 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(선별 또는 1일)부터 마지막 ​​무작위 투여 후(11일)까지의 평균 12리드 ECG 간격(RR 간격, PR 간격, QRS 간격, QT 간격, 프리데리시아 공식에 기초한 수정된 QT 간격)의 변화. 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다. ECG 평가는 피험자가 조용한 환경에서 앙와위 자세로 최소 5분 이상 휴식을 취한 후에 기록되었습니다.

12유도 심전도 진단의 변화에 ​​근거한 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성(첫 번째 투여 후 3시간)

12유도 ECG 진단의 변화[즉, 정상에서 비정상으로 임상적으로 유의하지 않음(NCS); 정상 내지 비정상 임상적으로 유의미한(CS); 비정상 NCS에서 비정상 CS로; 비정상 NCS로 남음; 정상 유지] 기준선(선별 또는 1일)부터 첫 번째 무작위 투여 후 3시간(4일)까지. 대상자가 조용한 환경에서 누운 자세로 5분 이상 휴식을 취한 후 ECG를 기록했습니다.

12리드 ECG 진단의 변화(마지막 투여 후)에 기반한 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

12유도 ECG 진단의 변화[즉, 정상에서 비정상으로 임상적으로 유의하지 않음(NCS); 정상 내지 비정상 임상적으로 유의미한(CS); 비정상 NCS에서 비정상 CS로; 비정상 NCS로 남음; 정상으로 유지됨] 기준선(선별 또는 1일)부터 마지막 ​​무작위 투여 후(11일)까지. 대상자가 조용한 환경에서 누운 자세로 5분 이상 휴식을 취한 후 ECG를 기록했습니다.

슬개골 반사 점수의 변화에 ​​따른 위약 대비 RMJH-111b의 안전성 및 내약성

기준선(투약 전 4일)에서 무작위 치료 기간 동안 중간 시점(5일에서 10일까지 매일 아침 투여 전) 및 투여 후 시점(11일 및 18일 ± 3일)까지 슬개골 반사 점수의 변화 날). 점수 값은 0, 1+, 2+, 3+ 및 4+를 포함하며, 여기서 2+는 정상적인 슬개골 반사를 의미하고 점수가 낮을수록 악화된 결과를 나타냅니다(1+는 강화에만 존재하는 반사를 의미하고 0은 반사 소실을 의미함). 슬개골 반사 평가는 피험자가 앉은 자세로 다리를 시험 테이블에 자유롭게 매달린 상태에서 이루어졌습니다.

슬개골 반사의 소실은 마그네슘 독성의 초기 징후이므로 이 검사는 기능적 마그네슘 상태를 평가하는 역할을 합니다. 안전한 마그네슘 투여 요법의 임상 징후에는 슬개골 반사(무릎반사)의 존재가 포함되었습니다.

AUC에 기반한 위약과 비교한 RMJH-111b의 단일 및 반복 경구 투여 후 총 혈청 마그네슘의 약동학

정맥혈 샘플은 3일(런인 위약) 및 4일에 연구 약물의 아침 투여 후 및 0.5, 1, 2, 3, 6 및 12시간 전 및 & 전 1시간 이내에 수집되었습니다. 10일째 연구 약물의 아침 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 6, 12 및 24시간. 혈액 샘플을 혈청으로 처리하고 중앙 실험실에서 총 혈청 마그네슘을 분석했습니다. LLOQ는 0.06mEq/L였습니다.

4일 및 10일에 대한 개별 PK 매개변수는 보정된 농도-시간 곡선을 사용하여 계산되었습니다(3일에 내인성 총 혈청 마그네슘에 대한 개인의 기준선 평가를 뺍니다). 그러나 수정 후 작은 수치로 인해 계획된 PK 매개변수를 도출할 수 없었습니다. 분석은 관찰된 값(내인성 수준의 마그네슘 포함)을 사용하여 재시도되었으며, 이를 통해 AUC0-24를 도출할 수 있었습니다.

최저 농도 비율에 기초한 위약과 비교한 RMJH-111b의 단일 및 반복 경구 투여 후 총 혈청 마그네슘의 약동학

4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 및 10일에 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여 전 1시간 이내에 정맥혈 샘플을 수집했습니다. 혈액 샘플을 혈청으로 처리하고 중앙 실험실에서 총 혈청 마그네슘을 분석했습니다(LLOQ = 0.06 mEq/L).

기준선(투약 전 4일)과 비교하여 5, 6, 7, 8, 9 및 10일에 개별 총 혈청 마그네슘 최저 농도의 비율을 계산했습니다. 관찰된 농도(마그네슘의 내인성 수준 포함)가 이 목적을 위해 사용되었습니다.

24시간 소변 배설을 기준으로 위약과 비교한 RMJH-111b의 단일 및 반복 경구 투여 후 소변 마그네슘의 약동학

마그네슘의 소변 배설은 24시간 동안 세 번에 걸쳐 평가되었습니다. 첫 번째 소변 수집은 3일차에 런인 위약의 아침 투여 직후에 시작되었고, 두 번째 및 세 번째 수집은 각각 4일 및 10일에 연구 약물의 아침 투여 직후에 시작되었습니다.

3일, 4일 및 10일에 관찰된 24시간 요중 마그네슘 배설 값(즉, 내인성 요중 마그네슘 배설에 대한 개인의 기준선 평가를 수정하기 위해 3일 값을 빼지 않음)을 총 혈청 마그네슘 데이터와의 비교에 사용했습니다( 관찰된 혈청 값만이 PK 매개변수 유도에 허용됨).

RMJH-111b의 효능은 치료 7일 후 SBPday 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교

SBPday = 평균 주간(오전 8시~오후 4시) ABPM SBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 SBPday를 두 번 측정했습니다. 기준선 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고, 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

RMJH-111b의 효능은 치료 7일 후 SBPnight에서 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교했습니다.

SBPnight = 평균 주간(오후 10시~오전 6시) ABPM SBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 SBPnight를 두 번 측정했습니다. 기준선 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고, 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

치료 7일 후 SBP24시간 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교한 RMJH-111b의 효능

SBP24hr = 평균 24시간 ABPM SBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 SBP24hr을 2회 측정했습니다. 기준 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고, 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

RMJH-111b의 효능은 치료 7일 후 DBPday 기준치로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교

DBPday = 평균 주간(오전 8시~오후 4시) ABPM DBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 DBPday를 두 번 측정했습니다. 기준선 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고, 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

RMJH-111b의 효능은 치료 7일 후 DBPnight의 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교했습니다.

DBPnight = 평균 야간(오후 10시~오전 6시) ABPM DBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 DBPnight를 두 번 측정했습니다. 기준선 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고, 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

7일 치료 후 DBP24시간 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교한 RMJH-111b의 효능

DBP24hr = 평균 24시간 ABPM DBP. 음수인 변화의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양수인 값은 증가를 나타냅니다.

피험자가 CRU에 머무는 동안 DBP24hr을 두 번 측정했습니다. 기준선 측정치는 3일차부터 투여 전 4일차까지 수집했고 투여 후 측정치는 10일차부터 11일차까지 수집했습니다. Investigational Site 직원은 3일과 10일에 약 오전 7시(± 60분)에 피험자의 주로 사용하지 않는 팔에 커프를 배치하고 ABPM을 연결했습니다. 투여 전 ABPM 판독값은 3일차 도입 기간 위약의 아침 투여량 및 10일차 치료 기간 연구 약물(활성 또는 위약)의 아침 투여량 직전에 기록되었습니다. 투여 직후 ABPM을 다시 시작했습니다. ABPM은 각각 4일 및 11일에 대략 오전 8시(±60분)에 제거되었지만, 지속적인 모니터링이 시작된 후 24시간이 지나지 않았습니다.

7일 치료 후 앉은 SBP에서 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교한 RMJH-111b의 효능

위약과 비교하여 RMJH-111b로 치료 7일(11일) 후 앉은 SBP의 기준선(투약 전 4일)으로부터의 변화는 2차 효능 변수였습니다(즉, 앉은 SBP는 안전성 및 효능 변수로서 이중 기능을 제공했으며, 결과 3에 설명된 안전성 분석에 사용된 안전성 모집단 및 여기에 설명된 효능 분석에 사용된 효능 모집단). 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다.

7일 치료 후 착석 DBP에서 기준선으로부터의 변화를 기반으로 위약과 비교한 RMJH-111b의 효능

위약과 비교하여 RMJH-111b로 치료 7일 후(11일) 좌식 DBP의 기준선(투약 전 4일)으로부터의 변화는 2차 효능 변수였습니다(즉, 좌식 DBP는 안전성 및 효능 변수로서 이중 기능을 제공했으며, 결과 3에 설명된 안전성 분석에 사용된 안전성 모집단 및 여기에 설명된 효능 분석에 사용된 효능 모집단). 음의 평균 값은 기준선에서 해당 값의 감소를 나타내는 반면 양의 값은 증가를 나타냅니다.