Superdonor Selection을 통한 Microbiome의 복원 (RESTORE-UC)

궤양성 대장염(UC)은 확산성 점막 염증을 특징으로 하는 만성 재발성 염증성 장 질환(IBD)으로, 직장에서 근위부로 확장되고 피 섞인 설사 증상을 유발합니다. IBD의 복잡한 병인은 거의 알려지지 않았습니다.

정상균증을 회복하기 위한 장내 미생물총의 조작은 IBD에서 치료 가능성이 있습니다. 건강한 기증자의 분변 미생물을 환자에게 이식하는 분변 미생물 이식(FMT)은 활동성 UC 환자를 위한 치료법으로 연구되고 있습니다. 현재 3건의 무작위 통제 FMT 시험이 활동성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 발표되었으며 성공률이 증가하고 있습니다9-11. 연구자들은 선택된 공여자의 사용, FMT 준비, 투여 방식 및 빈도를 포함한 나머지 긴급한 질문을 해결함으로써 활성 UC 환자의 FMT 성공률을 개선할 수 있다고 생각합니다. 따라서 연구자들은 이러한 질문에 구체적으로 답하기 위해 FMT를 사용한 새로운 다기관 개입 연구를 설계했습니다.

이 프로젝트의 전반적인 주요 목표는 다음과 같습니다.

목적 1: 그들은 기증자를 엄격하게 사전 선택하고, FMT 준비를 표준화 및 최적화하고, 반복적인 FMT 투여를 통해 활성 UC 환자의 FMT 성공률을 높일 수 있는지 여부를 조사하고자 합니다.

목적 2: 연구자들은 FMT 후 UC 환자의 장내 미생물의 시간적 및 기능적 변화를 조사하고자 합니다.

목표 3: 그들은 환자의 유전적 감수성과 그들의 기준선 점막 유전자 발현의 통합으로 FMT에 대한 (비)반응에 대한 숙주 관련 예측 인자를 정의하려고 시도할 것입니다.

연구 설계:

이는 활동성 궤양성 대장염 환자(Mayo endoscopic sub score: 2 또는 3 및 Total Mayo score: 4-10)에서 FMT의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 국가 다기관(6개 대학 센터) 이중 맹검 위약 대조 무작위 임상 시험이 될 것입니다.

1차 종료점은 8주차에 스테로이드가 없는 임상적 및 내시경적 관해가 될 것입니다(총 Mayo 점수 2 이하, 모든 Mayo 하위 점수가 1 이하, 내시경 하위 점수에서 기준선에서 최소 1점 감소로 정의됨) .

2차 종료점은 FMT 전후 혈액 및 분변 염증 마커의 변화를 조사하는 것입니다(예: 칼프로텍틴 및 C-반응성 단백질(CRP)), 스테로이드 없는 임상 관해, 스테로이드 없는 임상 반응, 스테로이드 없는 내시경적 관해 및 스테로이드 없는 내시경 반응.

기증자 FMT 부문에서 8주차에 점막 치유를 달성하기 위한 성공률을 40%로 가정하고 자가 FMT 부문에서 25%의 치료 차이를 가정하면, 80%의 검정력을 얻기 위해서는 그룹당 49명의 환자의 표본 크기가 필요합니다. 5% 수준의 통계적 유의성. 또한 탈락률 10%를 고려하면 총 108명의 환자가 포함된다. 8주차에 샘플 크기(N=108)의 각각 33% 및 66%를 포함시킨 후 두 개의 중간 분석을 수행할 것입니다.

DSMB(Data and Safety Monitoring Board)는 샘플 크기 조정 또는 조기 종료에 대한 조언을 제공할 수 있습니다.

배설물, 혈액, 점막 샘플 및 설문지는 다른 시점에서 조사관에 의해 수집될 것입니다.

기증자의 기본 대변 샘플 및 환자의 대변 샘플(연구 시작 및 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52주)과 함께 기준 점막 샘플은 16S rDNA 시퀀싱 기반으로 연구됩니다. 미생물 분석.

연구자의 목표는 기증자의 미생물 사전 선별 및 반복된 FMT(4 FMT's/환자)에 의해 FMT 성공률을 향상시키는 것입니다.

FMT 전에 기증자 대변과 혈액은 국제 합의 지침에 따라 병원체에 대해 선별됩니다. 또한 조사관은 종의 풍부함과 관심 분류군의 풍부함을 기준으로 기증자를 미리 선택할 것입니다.

환자 10명당 1명의 기증자가 사용되며 배설물은 사용할 때까지 -80°에서 동결됩니다. 따라서 조사관은 오픈 라벨 페이즈(총 +/- 600 기증자 샘플)를 포함하여 전체 시험 동안 배설물 샘플을 제공하기 위해 최소 15명의 기증자가 필요합니다.

FMT 준비를 최적화하기 위해 조사관은 엄격한 혐기성 환경에서 FMT 샘플을 준비합니다.

FMT 준비를 표준화하기 위해 대변 현탁액의 절대 세포 수는 첫 번째 희석 후 결정됩니다.

반복 FMT는 4주차까지 1주 간격으로 4회 실시합니다. 기준선에서 환자는 2L Moviprep(표준 제제)을 마시고, 이후 구불창자경 검사를 실시하여 기증자 대변 용액을 직장관을 통해 투여합니다.

1주, 2주 및 3주차에 기증자 대변 용액은 사전 물 관장 없이 직장 점적을 통해 투여됩니다.

오픈 라벨 FMT는 8주부터 가짜 FMT 부문의 모든 환자에게 제공됩니다.