Restauración del microbioma a través de la selección de superdonantes (RESTORE-UC)

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica recidivante caracterizada por una inflamación difusa de la mucosa, que se extiende proximalmente desde el recto y provoca síntomas de diarrea sanguinolenta. La compleja patogenia de la EII sigue siendo en gran parte desconocida.

La manipulación de la microbiota entérica para restaurar la normobiosis tiene potencial terapéutico en la EII. El trasplante de microbiota fecal (FMT), mediante el cual se trasplanta microbiota fecal de un donante sano a un paciente, se está estudiando como terapia para pacientes con CU activa. Actualmente, se han publicado tres ensayos controlados aleatorios de FMT en pacientes con colitis ulcerosa activa con un éxito creciente9-11. Los investigadores creen que la tasa de éxito del FMT en pacientes con CU activa puede mejorarse resolviendo las preguntas apremiantes restantes, incluido el uso de donantes seleccionados, la preparación del FMT, el modo y la frecuencia de administración. Por lo tanto, los investigadores diseñaron un nuevo estudio de intervención multicéntrico con FMT para responder específicamente a estas preguntas.

Los principales objetivos generales de este proyecto son:

Objetivo 1: Quieren examinar si la tasa de éxito de FMT en pacientes con CU activa se puede aumentar mediante una preselección estricta de los donantes, estandarizando y optimizando la preparación de FMT y mediante la administración repetida de FMT.

Objetivo 2: Los investigadores quieren investigar los cambios temporales y funcionales de la microbiota intestinal de pacientes con CU después de FMT

Objetivo 3: Intentarán definir predictores relacionados con el huésped para (no) respuesta a FMT con la integración de la susceptibilidad genética de los pacientes y su expresión génica basal de la mucosa

Diseño del estudio:

Este será un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico nacional (6 centros universitarios) para evaluar la eficacia y seguridad de FMT en pacientes con CU activa (subpuntuación endoscópica de Mayo: 2 o 3 y puntuación total de Mayo: 4-10).

El criterio principal de valoración será la remisión clínica y endoscópica sin esteroides en la semana 8 (definida como una puntuación total de Mayo de 2 o menos, con todas las subpuntuaciones de Mayo de 1 o menos, y al menos una reducción de 1 punto desde el inicio en la subpuntuación de endoscopia) .

Los criterios de valoración secundarios serán la investigación de los cambios en los marcadores inflamatorios fecales y sanguíneos antes y después del FMT (p. calprotectina y proteína C reactiva (PCR)), remisión clínica sin esteroides, respuesta clínica sin esteroides, remisión endoscópica sin esteroides y respuesta endoscópica sin esteroides.

Suponiendo una tasa de éxito del 40 % para lograr la cicatrización de la mucosa en la semana 8 en el brazo de FMT donante, una diferencia de tratamiento del 25 % en el brazo de FMT autólogo, se requiere un tamaño de muestra de 49 pacientes por grupo para obtener un poder estadístico del 80 % y una significación estadística al nivel del 5%. Además, considerando un 10% de abandonos, se incluirán un total de 108 pacientes. Se realizarán dos análisis intermedios después de la inclusión del 33 % y el 66 %, respectivamente, del tamaño de la muestra (N=108) en la semana 8.

Una junta de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) puede dar consejos sobre el ajuste del tamaño de la muestra o la terminación anticipada.

Los investigadores recolectarán muestras de heces, sangre, mucosas y cuestionarios en diferentes momentos.

Las muestras fecales iniciales de donantes y las muestras mucosas iniciales junto con las muestras fecales (al comienzo del estudio y en las semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) de los pacientes se estudiarán mediante secuenciación 16S rDNA basada en análisis de la microbiota.

El objetivo de los investigadores es mejorar las tasas de éxito del FMT mediante la preselección microbiana del donante y mediante el FMT repetido (4 FMT por paciente).

Antes del FMT, las heces y la sangre de los donantes se analizarán en busca de patógenos de acuerdo con las pautas de consenso internacional. Además, los investigadores preseleccionarán a sus donantes en función de la riqueza de especies y la abundancia de taxones de interés.

Se utilizará un donante por cada diez pacientes y la materia fecal se congelará a -80° hasta su uso. Por lo tanto, los investigadores necesitan al menos 15 donantes para proporcionar muestras fecales durante todo el ensayo, incluida la fase abierta (+/- 600 muestras de donantes en total).

Para optimizar la preparación de FMT, los investigadores prepararán las muestras de FMT en circunstancias anaeróbicas estrictas.

Para estandarizar la preparación de FMT se determinará un recuento absoluto de células de la suspensión fecal después de una primera dilución.

El FMT repetido se realizará cuatro veces con un intervalo de 1 semana hasta la semana 4. Al inicio, los pacientes beberán 2L de Moviprep (preparación estándar), luego se realizará una sigmoidoscopia en la que se administrará la solución de heces del donante a través de un tubo rectal.

En la semana 1, 2 y 3, la solución de heces de donante se administrará mediante instilación rectal sin enema de agua previo.

El FMT de etiqueta abierta estará disponible para todos los pacientes en el brazo de FMT simulado a partir de la semana 8.