A mikrobiom helyreállítása szuperdonor-szelekcióval (RESTORE-UC)

A colitis ulcerosa (UC) egy krónikus kiújuló gyulladásos bélbetegség (IBD), amelyet diffúz nyálkahártya-gyulladás jellemez, amely a végbéltől proximálisan terjed, és véres hasmenés tüneteit okozza. Az IBD összetett patogenezise nagyrészt ismeretlen.

Az enterális mikrobiota manipulálása a normobiózis helyreállítása érdekében terápiás potenciállal rendelkezik az IBD-ben. A széklet mikrobiota transzplantációját (FMT), amelynek során egészséges donorból származó bélsár mikrobiotát ültetnek át egy betegbe, tanulmányozzák aktív UC betegek terápiájaként. Jelenleg három randomizált, kontrollált FMT-vizsgálatot tettek közzé aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeken, egyre nagyobb sikerrel9-11. A kutatók úgy vélik, hogy az aktív UC betegek FMT sikerességi aránya javítható a fennmaradó sürgető kérdések megoldásával, beleértve a kiválasztott donorok alkalmazását, az FMT elkészítését, az adagolás módját és gyakoriságát. A kutatók ezért egy új multicentrikus intervenciós vizsgálatot terveztek az FMT-vel, hogy konkrétan válaszoljanak ezekre a kérdésekre.

A projekt általános fő céljai a következők:

1. Célkitűzés: Meg akarják vizsgálni, hogy az aktív UC betegek FMT sikerességi aránya növelhető-e a donorok szigorú előzetes kiválasztásával, az FMT-készítmény standardizálásával és optimalizálásával, valamint ismételt FMT-adással.

Célkitűzés 2: A kutatók az UC betegek bélmikrobiótájának időbeli és funkcionális változásait kívánják vizsgálni FMT után

3. Cél: Megpróbálják meghatározni a gazdaszervezettel kapcsolatos előrejelzőket az FMT-re adott (nem)válaszra a betegek genetikai érzékenységének és a nyálkahártya génexpressziójának alapvonalának integrálásával.

Dizájnt tanulni:

Ez egy országos multicentrikus (6 egyetemi központ) kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálat lesz az FMT hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére aktív UC-s betegeknél (Mayo endoszkópos alpontszám: 2 vagy 3 és Total Mayo pontszám: 4-10).

Az elsődleges végpont a szteroidmentes klinikai és endoszkópos remisszió lesz a 8. héten (a teljes Mayo-pontszám 2 vagy kevesebb, az összes Mayo-alpontérték 1 vagy kevesebb, és az endoszkópos részpontszám legalább 1 pontos csökkenése a kiindulási értékhez képest) .

A másodlagos végpont a vér és a széklet gyulladásos markereinek változásának vizsgálata az FMT előtt és után (pl. kalprotektin és C-reaktív protein (CRP)), szteroidmentes klinikai remisszió, szteroidmentes klinikai válasz, szteroidmentes endoszkópos remisszió és szteroidmentes endoszkópos válasz.

Feltételezve, hogy a donor FMT karon a nyálkahártya gyógyulása 40%-os sikeraránya a 8. héten, a kezelési különbség 25% az autológ FMT karon, csoportonként 49 beteg mintaszáma szükséges a 80%-os és statisztikai szignifikancia 5%-os szinten. Emellett a 10%-os lemorzsolódást figyelembe véve összesen 108 beteg kerül bele. Két időközi elemzést végeznek el, miután a 8. héten a mintaméret 33, illetve 66%-át (N=108) bevonták.

Az adat- és biztonságfelügyeleti tábla (DSMB) tanácsot adhat a minta méretének módosításához vagy a korai megszüntetéshez.

A vizsgálók különböző időpontokban széklet-, vér-, nyálkahártya-mintákat és kérdőíveket gyűjtenek.

A donoroktól származó kiindulási székletmintákat és a kiindulási nyálkahártya mintákat a betegek székletmintáival együtt (a vizsgálat kezdetekor és a 0., 1., 2., 3., 4., 8., 12., 24., 52. héten) 16S rDNS szekvenáláson alapuló vizsgálattal fogják megvizsgálni. a mikrobiota elemzése.

A kutatók célja az FMT sikerességi arányának javítása a donor mikrobiális előszűrésével és ismételt FMT-vel (4 FMT/beteg).

Az FMT előtt a donor székletét és vérét a nemzetközi konszenzusos irányelvek szerint kórokozókra szűrik. Ezenkívül a kutatók előre kiválasztják donoraikat a fajgazdagság és az érdeklődésre számot tartó taxonok bősége alapján.

Tíz betegenként egy donort használnak fel, és a székletanyagot -80°-on lefagyasztják felhasználásig. Ezért a vizsgálóknak legalább 15 donorra van szükségük ahhoz, hogy székletmintát adjanak a teljes vizsgálat során, beleértve a nyílt elrendezésű faze-t is (összesen +/- 600 donor minta).

Az FMT előkészítés optimalizálása érdekében a kutatók szigorú anaerob körülmények között készítik el az FMT mintákat.

Az FMT készítmény standardizálása érdekében a székletszuszpenzió abszolút sejtszámát az első hígítás után határozzák meg.

Az ismételt FMT-t négy alkalommal hajtják végre, 1 hetes intervallumokkal a 4. hétig. Kiinduláskor a betegek 2 liter Moviprep-et (standard készítmény) isznak, ezt követően szigmoidoszkópiát végeznek, amelynek során a donor széklet oldatát egy végbélszondán keresztül adják be.

Az 1., 2. és 3. héten a donor székletoldatot rektális csepegtetéssel, előzetes vizes beöntés nélkül kell beadni.

A nyílt FMT a 8. héttől elérhető lesz az ál-FMT karon lévő összes beteg számára.