Restauration du microbiome grâce à la sélection de superdonneurs (RESTORE-UC)

La rectocolite hémorragique (CU) est une maladie intestinale inflammatoire chronique récurrente caractérisée par une inflammation muqueuse diffuse, s'étendant de manière proximale à partir du rectum et provoquant des symptômes de diarrhée sanglante. La pathogénie complexe des MII reste largement inconnue.

La manipulation du microbiote entérique pour restaurer la normobiose a un potentiel thérapeutique dans les MII. La transplantation de microbiote fécal (FMT), par laquelle le microbiote fécal d'un donneur sain est transplanté sur un patient, est étudiée comme thérapie pour les patients atteints de CU active. Actuellement, trois essais contrôlés randomisés sur la FMT ont été publiés chez des patients atteints de colite ulcéreuse active avec un succès croissant9-11. Les enquêteurs estiment que le taux de réussite de la FMT chez les patients atteints de CU active peut être amélioré en résolvant les questions urgentes restantes, notamment l'utilisation de donneurs sélectionnés, la préparation de la FMT, le mode et la fréquence d'administration. Les chercheurs ont donc conçu une nouvelle étude interventionnelle multicentrique avec FMT pour répondre spécifiquement à ces questions.

Les principaux objectifs généraux de ce projet sont les suivants :

Objectif 1 : Ils veulent examiner si le taux de réussite de la FMT chez les patients atteints de CU active peut être augmenté en présélectionnant strictement les donneurs, en standardisant et en optimisant la préparation de la FMT et en répétant l'administration de la FMT.

Objectif 2 : Les chercheurs veulent étudier les changements temporels et fonctionnels du microbiote intestinal des patients atteints de RCH après FMT

Objectif 3 : Ils essaieront de définir des prédicteurs liés à l'hôte pour la (non-)réponse à la FMT avec l'intégration de la susceptibilité génétique des patients et de leur expression génique muqueuse de base

Étudier le design:

Il s'agira d'un essai clinique randomisé national multicentrique (6 centres universitaires) en double aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la FMT chez les patients atteints de CU active (sous-score endoscopique Mayo : 2 ou 3 et score Mayo total : 4-10).

Le critère d'évaluation principal sera la rémission clinique et endoscopique sans stéroïdes à la semaine 8 (définie comme un score Mayo total de 2 ou moins, avec tous les sous-scores Mayo de 1 ou moins, et au moins une réduction de 1 point par rapport à la ligne de base dans le sous-score endoscopique) .

Les critères d'évaluation secondaires seront l'étude des modifications des marqueurs inflammatoires sanguins et fécaux avant et après la FMT (par ex. calprotectine et protéine C-réactive (CRP)), rémission clinique sans stéroïde, réponse clinique sans stéroïde, rémission endoscopique sans stéroïde et réponse endoscopique sans stéroïde.

En supposant un taux de réussite de 40 % pour obtenir une cicatrisation muqueuse à la semaine 8 dans le bras FMT donneur, une différence de traitement de 25 % dans le bras FMT autologue, une taille d'échantillon de 49 patients par groupe est nécessaire pour obtenir une puissance de 80 % et une signification statistique au seuil de 5 %. De plus, compte tenu de 10 % d'abandons, un total de 108 patients seront inclus. Deux analyses intermédiaires seront réalisées après inclusion de respectivement 33 % et 66 % de la taille de l'échantillon (N=108) à la semaine 8.

Un comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) peut ensuite donner des conseils sur l'ajustement de la taille de l'échantillon ou la résiliation anticipée.

Des échantillons de matières fécales, de sang, de muqueuses et des questionnaires seront collectés par les enquêteurs à différents moments.

Les échantillons fécaux de base des donneurs et les échantillons de muqueuses de base ainsi que les échantillons fécaux (au début de l'étude et aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) des patients seront étudiés par séquençage d'ADNr 16S basé sur analyse du microbiote.

L'objectif des enquêteurs est d'améliorer les taux de réussite de la FMT par une présélection microbienne du donneur et par une FMT répétée (4 FMT/patient).

Avant la FMT, les selles et le sang des donneurs seront soumis à un dépistage des agents pathogènes conformément aux directives consensuelles internationales. De plus, les chercheurs présélectionneront leurs donneurs en fonction de la richesse spécifique et de l'abondance des taxons d'intérêt.

Un donneur pour dix patients sera utilisé et les matières fécales seront congelées à -80° jusqu'à leur utilisation. Par conséquent, les enquêteurs ont besoin d'au moins 15 donneurs pour fournir des échantillons de matières fécales pendant toute la durée de l'essai, y compris l'essai ouvert ( +/- 600 échantillons de donneurs au total).

Pour optimiser la préparation FMT, les enquêteurs prépareront les échantillons FMT dans des conditions anaérobies strictes.

Pour standardiser la préparation FMT, un nombre absolu de cellules de la suspension fécale sera déterminé après une première dilution.

La FMT répétée sera effectuée quatre fois avec un intervalle d'une semaine jusqu'à la semaine 4. Au départ, les patients boiront 2L de Moviprep (préparation standard), puis une sigmoïdoscopie sera effectuée au cours de laquelle la solution fécale du donneur sera administrée par un tube rectal.

Aux semaines 1, 2 et 3, la solution fécale du donneur sera administrée par instillation rectale sans lavement à l'eau préalable.

La FMT en ouvert sera disponible pour tous les patients du bras FMT fictive à partir de la semaine 8.