Восстановление микробиома путем выбора супердонора (RESTORE-UC)

Язвенный колит (ЯК) — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), характеризующееся диффузным воспалением слизистой оболочки, распространяющимся проксимально от прямой кишки и вызывающим симптомы кровавой диареи. Сложный патогенез ВЗК остается в значительной степени неизвестным.

Манипуляции с кишечной микробиотой для восстановления нормобиоза имеют терапевтический потенциал при ВЗК. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), при которой фекальная микробиота от здорового донора пересаживается пациенту, изучается в качестве терапии для пациентов с активным ЯК. В настоящее время опубликовано три рандомизированных контролируемых исследования ТФМ у пациентов с активным язвенным колитом с растущим успехом9-11. Исследователи считают, что вероятность успеха FMT у пациентов с активным ЯК может быть улучшена путем решения остающихся насущных вопросов, включая использование выбранных доноров, подготовку FMT, способ и частоту введения. Поэтому исследователи разработали новое многоцентровое интервенционное исследование с ТФМ, чтобы конкретно ответить на эти вопросы.

Общие основные цели этого проекта:

Цель 1: Они хотят изучить, можно ли повысить вероятность успеха ТФМ у пациентов с активным ЯК за счет строгого предварительного отбора доноров, стандартизации и оптимизации подготовки к ТФМ и повторного введения ТФМ.

Задача 2: Исследователи хотят изучить временные и функциональные изменения микробиоты кишечника у пациентов с ЯК после ТФМ.

Задача 3: Они попытаются определить связанные с хозяином предикторы (не)ответа на ТФМ с учетом генетической предрасположенности пациентов и их исходной экспрессии генов в слизистой оболочке.

Дизайн исследования:

Это будет национальное многоцентровое (6 университетских центров) двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности ТФМ у пациентов с активным ЯК (эндоскопическая подшкала Мейо: 2 или 3 и общая оценка Мейо: 4-10).

Первичной конечной точкой будет клиническая и эндоскопическая ремиссия без стероидов на 8-й неделе (определяемая как общая сумма баллов по шкале Мейо 2 или менее, со всеми подшкалами Мейо 1 или менее и снижением как минимум на 1 балл по сравнению с исходным уровнем в подшкале эндоскопии). .

Вторичными конечными точками будут исследования изменений маркеров воспаления в крови и кале до и после ТФМ (например, кальпротектин и С-реактивный белок (СРБ)), клиническая ремиссия без стероидов, клинический ответ без стероидов, эндоскопическая ремиссия без стероидов и эндоскопический ответ без стероидов.

Предполагая, что уровень успеха в достижении заживления слизистой оболочки на 8-й неделе в группе донорской FMT составляет 40%, разница в лечении составляет 25% в группе аутологичной FMT, размер выборки 49 пациентов в группе требуется для получения мощности 80% и статистическая значимость на уровне 5%. Кроме того, с учетом 10% отсева, всего будет включено 108 пациентов. Два промежуточных анализа будут выполнены после включения соответственно 33% и 66% размера выборки (N = 108) на 8 неделе.

Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) может дать совет по корректировке размера выборки или досрочному прекращению.

Образцы кала, крови, слизистых оболочек и анкеты будут собираться исследователями в разные моменты времени.

Исходные образцы кала от доноров и исходные образцы слизистой оболочки вместе с образцами кала (в начале исследования и на 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52 неделях) от пациентов будут изучаться с помощью секвенирования 16S рДНК на основе анализ микробиоты.

Целью исследователей является повышение показателей успешности FMT за счет предварительного микробиологического скрининга донора и повторного FMT (4 FMT/пациент).

Перед ТФМ донорский стул и кровь будут проверены на наличие патогенов в соответствии с международными согласованными рекомендациями. Кроме того, исследователи будут предварительно выбирать своих доноров на основе видового богатства и обилия представляющих интерес таксонов.

Будет использован один донор на десять пациентов, а фекалии будут заморожены при температуре -80° до использования. Таким образом, исследователям необходимо, по крайней мере, 15 доноров для предоставления образцов кала в течение всего испытания, включая открытое исследование (всего +/- 600 донорских образцов).

Чтобы оптимизировать подготовку FMT, исследователи будут готовить образцы FMT в строгих анаэробных условиях.

Для стандартизации препарата ТФМ после первого разведения будет определено абсолютное количество клеток в фекальной суспензии.

Повторные ТФМ будут выполняться четыре раза с интервалом в 1 неделю до 4-й недели. Исходно пациенты выпивают 2 л Мовипреп (стандартный препарат), после чего проводится ректороманоскопия, при которой раствор донорских фекалий вводится через ректальную трубку.

На 1, 2 и 3 неделе раствор донорских фекалий будет вводиться ректально без предварительной водной клизмы.

Открытая ТФМ будет доступна для всех пациентов в группе ложной ТФМ с 8-й недели.