Restaurering av mikrobiomet gjennom valg av superdonor (RESTORE-UC)

Ulcerøs kolitt (UC) er en kronisk residiverende inflammatorisk tarmsykdom (IBD) karakterisert ved en diffus slimhinnebetennelse, som strekker seg proksimalt fra endetarmen og forårsaker symptomer på blodig diaré. Den komplekse patogenesen til IBD forblir stort sett ukjent.

Manipulering av enterisk mikrobiota for å gjenopprette normobiosis har terapeutisk potensial ved IBD. Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT), der fekal mikrobiota fra en frisk donor transplanteres til en pasient, studeres som terapi for aktive UC-pasienter. For tiden er det publisert tre randomiserte kontrollerte FMT-studier på pasienter med aktiv ulcerøs kolitt med økende suksess9-11. Etterforskerne føler at FMT-suksessraten hos aktive UC-pasienter kan forbedres ved å løse de gjenværende presserende spørsmålene, inkludert bruk av utvalgte donorer, forberedelse av FMT, administreringsmåte og -hyppighet. Etterforskerne designet derfor en ny multisenter intervensjonsstudie med FMT for å spesifikt svare på disse spørsmålene.

De overordnede hovedmålene med dette prosjektet er:

Mål 1: De ønsker å undersøke om FMT-suksessraten hos aktive UC-pasienter kan økes ved strengt forhåndsutvelgelse av giverne, ved standardisering og optimering av FMT-preparatet og ved gjentatt FMT-administrasjon.

Mål 2: Etterforskerne ønsker å undersøke de tidsmessige og funksjonelle endringene i tarmmikrobiotaen til UC-pasienter etter FMT

Mål 3: De vil forsøke å definere vertsrelaterte prediktorer for (ikke-)respons på FMT med integrasjon av den genetiske følsomheten til pasientene og deres baseline slimhinnegenekspresjon

Studere design:

Dette vil være en nasjonal multisenter (6 universitetssentre) dobbeltblind placebokontrollert randomisert klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til FMT hos aktive UC-pasienter (Mayo endoskopisk subscore: 2 eller 3 og Total Mayo-score: 4-10).

Det primære endepunktet vil være steroidfri klinisk og endoskopisk remisjon ved uke 8 (definert som en total Mayo-score på 2 eller mindre, med alle Mayo-subscores på 1 eller mindre, og en reduksjon på minst 1 poeng fra baseline i endoskopi-subscore) .

De sekundære endepunktene vil være undersøkelse av endringer i blod- og fekale inflammatoriske markører før og etter FMT (f.eks. kalprotektin og C-reaktivt protein (CRP)), steroidfri klinisk remisjon, steroidfri klinisk respons, steroidfri endoskopisk remisjon og steroidfri endoskopisk respons.

Forutsatt en suksessrate på 40 % for å oppnå slimhinneheling ved uke 8 i donor-FMT-armen, en behandlingsforskjell på 25 % i den autologe FMT-armen, kreves en prøvestørrelse på 49 pasienter per gruppe for å oppnå en styrke på 80 % og en statistisk signifikans på 5 % nivå. I tillegg, med tanke på 10 % frafall, vil totalt 108 pasienter inkluderes. To interimanalyser vil bli utført etter inkludering av henholdsvis 33 % og 66 % av prøvestørrelsen (N=108) i uke 8.

Et data- og sikkerhetsovervåkingstavle (DSMB) kan enn gi råd om justering av prøvestørrelse eller tidlig avslutning.

Avførings-, blod-, slimhinneprøver og spørreskjemaer vil bli samlet inn av etterforskerne på ulike tidspunkt.

Baseline fekale prøver fra donorer og baseline slimhinneprøver sammen med fekale prøver (ved starten av studien og ved uke 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) fra pasienter vil bli studert med 16S rDNA-sekvenseringsbasert analyse av mikrobiota.

Målet til etterforskerne er å forbedre FMT-suksessrater ved mikrobiell forhåndsscreening av giveren og ved gjentatt FMT (4 FMT/pasient).

Før FMT vil donoravføring og blod screenes for patogener i henhold til internasjonale konsensusretningslinjer. Videre vil etterforskerne forhåndsvelge sine givere basert på artsrikdom og overflod av taxa av interesse.

En donor per ti pasienter vil bli brukt og fekalt materiale vil fryses ved -80° frem til bruk. Derfor trenger etterforskerne minst 15 givere for å gi fekale prøver under hele forsøket, inkludert den åpne etiketten (+/- 600 donorprøver totalt).

For å optimalisere FMT-preparatet vil etterforskerne forberede FMT-prøvene under strenge anaerobe forhold.

For å standardisere FMT-preparatet vil et absolutt celletall av fekal suspensjon bli bestemt etter en første fortynning.

Gjentatt FMT vil bli utført fire ganger med et intervall på 1 uke til uke 4. Ved baseline vil pasientene drikke 2L Moviprep (standard preparat), etterpå vil en sigmoidoskopi bli utført hvor donoravføringsløsningen administreres gjennom en rektal sonde.

Ved uke 1, 2 og 3 vil donoravføringsløsningen administreres gjennom rektal instillasjon uten forutgående vannklyster.

Open label FMT vil være tilgjengelig for alle pasienter i sham-FMT-armen fra uke 8.